今天药品注册代理机构-桐晖药业小编要给大家分享的这篇文章着眼于现阶段药品注册生物等效试验过程中常见的几类问题，重点分析试验设计流程、参比制剂类型、试验样品制作以及生物样本确定等问题，增强我国药品研发工作的效能，确保新药开发以及新药工艺的临床效用符合实际的使用需求。

　　生物等效性试验设计问题

　　（1）受试者例数不符合要求

　　在我国颁布的《药品注册管理办法》中，明确要求生物等效性试验受试者应在18-24例的范围内，这一数量要求基本上可以满足一般性的生物等效性试验，但是对于高变异性的药物，18-24例受试者则无法真正满足实际试验需求，从实际情况来看，高变异性药物生物等效性试验的过程中，需要确保受试者的数量保持在40例.现阶段一部分药品研发企业在受试者例数的确认过程中，硬性地按照《药品注册管理办法》中的规定，确定受试者的数量，没有根据注册药品的实际特性进行必要的调整，从而导致生物等效性试验结果出现偏差，部分高变异药品出现不等效的假阴性结果，给药品注册工作带来不利的影响。

　　（2）取样点设计不合理

　　除了在受试看例数方面存在问题之外，在生物等效性试验设计过程中，还存在着取样点设计不合理的情况。生物等效性试验取样点的时间安排应力求合理，具有通过取样点设计的合理性设置，才能够得到一个完整的药时曲线，并且药时曲线覆盖药物的吸收相、分布相以及消除相。国际上，在取样点设计的过程汇总，在峰浓度之前设置超过3个取样点，在峰浓度上建立3个取样点，在消除相设立4个取样点。我国部分药品生产企业在生物等效性试验过程中，没有根据药品注册的实际类别进行取样点的设计，导致取样点设计不合理，药时曲线不完整，难以真正反映出吸收相、分布相以及消除相之间的关系。

　　（3）申报多个规格未进行试验设计

　　对于同一种药品在申报多个注册规格的过程中，药品生产厂商需要根据实际情况，确定每一个规格是否需要进行生物等效试验。通常情况下，申报多个药品注册规格，试验人员需要结合药品的药学动力特点、药剂类型特点以及规格处方的差异，对生物等效性试验进行的数量以及规模进行划定，但以药品注册工作的实际情况来看，部分药品生产企业为了节约成本，会将多个注册规格合并到一个生物等效性试验之中，导致等效性试验的单一性，造成药品注册工作缺乏必要的数据参数支持。

　　参比制剂选择

　　在生物等效性试验的过程中，参比制剂应该选择药物原研厂家的药剂，只有在这种情况下，才能够确保生物等效试验结果实现原研药剂的准确评估。现阶段多数药品注册单位在进行生物等效性试验的过程中，能够合理地选择参比制剂，但在选择过程中仍然存在着改剂型产品的仿制申请问题，例如部分药物研发企业在进行片剂生产的过程中，国内一些厂家已经进行了胶囊剂的申请，经过原研厂生物等效试验之后，获得上市批准，在这种情况下，参比制剂仍应选择原厂药剂，但是我国部分药物生产企业在参比制剂选择的过程中，选择了胶囊剂作为参比制剂，这种选择看似不存在逻辑问题，但是由于借助胶囊剂作为间接参比制剂，困此导致片剂生物等效性试验中的误差将会被放大，最终导致药品注册生物等效性试验的失败，延缓了整个药品注册周期。除了上述问题之外，参比制剂的选择还存在着药品上市后变更研究的申请，对于这种情况，应当采取适当的应对手段，确保参比制剂符合实际要求，避免参比制剂选择不合理对整个生物等效性试验结果的影响，造成药品注册成本的增加。

　　试验样品方面

　　（1）试验样品制作规模较小

　　生物等效性试验之前，需要进行试验样品的制作，在制作过程中，需要严格遵循药品生产质量规范的相关要求，确保试验样品与商业批生产的药品在处方工艺以及生产质量上保持一致，基于这种考量，试验样品制作规模应保持在中试以上。一些药品注册单位在进行生物等效性试验的过程中，中试规模的样品过小导致与商业化生产设备差异性较大，待商业批生产放大之后，处方工艺变化较大，因而需要进行二次生物等效性试验。

　　（2）试验样品与参比制剂含量差异明显

　　生物等效实验中，试验样品与原研参比制剂含量相差不能超过5.0%，也就是说试验样品在上限与下限之间允许存在5.0%的含量差异，如果对这一差异没有进行必要的处理，将两者之间的含量差异最小化，可能会导致生制等效性试验结果的偏差，使得试验数据与药品注册标准之间存在差异，最终导致药品注册的失败。

　　生物样本测定方法

　　在生物样本测定的过程中，现阶段普遍存在着方法专属性、灵敏度不能满足实际的试验需求，生物等效性试验过程中，样本浓度相对较低，干扰因素较多，而灵敏性与专属性的差异，导致生物样本测定误差。同时在生物等效性试验的过程中，样本从来样到检测往往需要几周到几个月的时间，过长的试验周期，如果不能采取必要的有效手段，对生物样本的测定方法进行梳理，将会导致样本稳定性的降低，影响试验结果。

　　结语

　　药品注册过程中的生物等效性试验，受到诸多因素的影响，在试验设计、参比制剂选择、样品制作、生物样本的测定方法等方面存在一定的问题，导致生物等效性试验效能的降低。文章通过对上述几个层面常见问题的梳理，廓清了生物等效性试验开展的基本框架，为后续试验活动的开展以及药品注册活动的进行创造了有利条件。（文章摘自：当代化工研究2018.03 作者：齐翔）

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