1成份

本品主要成份为利奈唑胺。 化学名称：（S）-N-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺。 化学结构式： 分子式：C 16H 20FN 3O 4 分子量：337.35 辅料为玉米淀粉，微晶纤维素，羟甲基淀粉钠，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛和棕榈腊。钠离子含量为400mg 每片含1.95mg，600mg 每片含2.92mg（相当于每片中含有0.1mEq）。

2性状

本品为白色或类白色的薄膜衣片。

3适应症

本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染（见【注意事项】、【儿童用量】、【用法用量】和【临床研究】）。 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症（见【临床研究】）。 院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐药的菌株）或肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株*）引起的院内获得性肺炎。 复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐药的菌株）、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）或化脓性链球菌引起非复杂性皮肤和皮肤软组织感染。 社区获得性肺炎，由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株*引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）引起的社区获得性肺炎。 为减少细菌耐药的发生，保持利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺应仅用于治疗或预防确诊或高度怀疑敏感菌所致感染。如可获得细菌培养和药物敏感性结果，应当考虑据此选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些资料，当地的流行病学和药物敏感性状况可能有助于经验性治疗的选择。 利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要（见警告）。 * 对多药耐药的肺炎链球菌是指对于如下两种或更多种抗生素耐药的菌株。抗生素包括 ：青霉素、二代头孢菌素、大环内酯类药物、四环素和磺胺甲基异噁唑/甲氧苄氨嘧啶。

4规格

600mg

5用法用量

本品治疗感染的推荐剂量见表1。 表1 利奈唑胺推荐剂量 感染* 剂量和给药途径 建议疗程 儿童患儿**（刚出生至11岁） 成人和青少年（12岁及以上） （连续治疗天数） 复杂的皮肤和皮肤软组织感染 社区获得性肺炎及伴发的菌血症 每8小时，10mg/kg静注或口服*** 每12小时，600mg静注或口服*** 10-14 院内感染的肺炎 万古霉素耐药的屎肠球菌感染 每8小时，10mg/kg静注或口服*** 每12小时，600mg静注或口服*** 14-28 及伴发的菌血症 单纯性的皮肤和皮肤软组织感染 ＜5岁：每8小时按10mg/kg***口服 成人：每12小时口服400mg*** 10-14 5-11岁：每12小时按10mg/kg口服*** 青少年：每12小时口服600mg*** *指特定的病原体（见适应症和用法用量） * 。其因果关系尚未确定，病死率的不均衡主要发生于革兰阴性菌感染、革兰阴性菌和革兰阳性菌混合感染或基线未分离到病原菌的利奈唑胺组患者，在单纯革兰阳性菌感染的患者中未发现死亡率的不均衡。 利奈唑胺未被批准且不应用于治疗导管相关血流感染或插管部位感染的患者。 利奈唑胺对革兰阴性病原体没有临床疗效，不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌病原体感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要（见和）。 几乎所有抗菌药物（也包括斯沃）使用中都曾有难辨梭菌相关腹泻（CDAD）的报道，严重程度可从轻度腹泻到致命性结肠炎。抗菌药物治疗可改变肠道正常菌群，导致难辨梭菌的过度生长。 难辨梭菌产生A毒素和B毒素，与CDAD的发生有关。难辨梭菌的高量产毒株可导致发病率和死亡率升高，这类感染用抗生素治疗困难，有可能需要结肠切除。使用抗生素治疗的患者如果出现腹泻则必须要考虑CDAD的可能。 据报道，有时CDAD甚至有可能在使用抗菌药物后2月后才出现。故需要详细了解病史。 如果疑诊或确诊CDAD，可能需要停用对难辨梭菌没有直接活性的抗生素。根据临床指征，可适当补液、维持电解质平衡和补充蛋白质，给予针对难辨梭菌的抗生素治疗，并进行外科手术评估。 低血糖 在利奈唑胺上市后的应用中，使用利奈唑胺（可逆的，非选择性的单胺氧化酶抑制剂）同时接受胰岛素治疗或口服降糖药物的糖尿病患者有症状性低血糖的报道。一些单胺氧化酶抑制剂与接受胰岛素或降糖药物的糖尿病患者的低血糖发作有联系。虽然使用利奈唑胺与低血糖的因果关系并未建立，但是警告知糖尿病患者当使用利奈唑胺时可能发生的低血糖反应。如果低血糖发生，应降低胰岛素或口服降糖药的剂量，或停止口服降糖药、胰岛素或利奈唑胺的治疗。 一般注意事项 乳酸性酸中毒 应用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中毒的报道。在报道的病例中，病人反复出现恶心和呕吐。患者在接受利奈唑胺时，如发生反复恶心或呕吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血症，需要立即进行临床检查。 5-羟色胺综合征 利奈唑胺合用5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药，如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），患者中有关于5-羟色胺综合征的自发性报告（见中的药物相互作用）。 当临床上利奈唑胺需与5-羟色胺类药物合用时，应密切观察患者是否出现5-羟色胺综合征的症状和体征，如认知障碍、高热、反射亢进和共济失调。如果出现了上述体征或症状，医生应考虑停用其中1种药物或2种药物均停用。如果停用5-羟色胺类药物，可出现停药症状（其相关的停药症状见该药物的说明书）。 周围神经和视神经病变 在利奈唑胺治疗的患者中有周围神经病和视神经病变的报道，主要为治疗时间超过了28天的最长推荐疗程的患者。在视神经病变进展至视力丧失的病例中，患者治疗时间超过了最长的推荐疗程。在利奈唑胺治疗小于28天的患者中，有视力模糊的报道。 如患者出现视力损害的症状，如：视敏度改变、色觉改变、视力模糊或视野缺损，应及时进行眼科检查。对于所有长期（大于等于3个月）应用利奈唑胺的患者及报告有新的视觉症状的患者，不论其接受利奈唑胺治疗时间的长短，均应当进行视觉功能监测。如发生周围神经病和视神经病变，应进行用药利益与潜在风险的评价，以判断是否继续用药。 惊厥 在利奈唑胺治疗过程中有惊厥的报道。其中一些病例原有癫痫发作病史或有癫痫发作的危险因素。 抗生素的应用可能促使非敏感菌株的过度生长。在治疗中如出现二重感染，应采取适当的措施。 尚未对利奈唑胺用于未控制的高血压、嗜铬细胞瘤、类癌综合症和未经治疗的甲状腺机能亢进的患者进行研究。 在对照临床研究中，对于应用利奈唑胺制剂超过28天的安全性和有效性尚未进行评价。 在没有确诊或高度怀疑细菌感染的证据或没有预防指征时，处方利奈唑胺可能不会给患者带来益处，且有增加耐药细菌产生的风险。 患者用药信息 应告知如下信息： ● 利奈唑胺在餐后或餐前服用均可； ● 如果患者患有高血压病史，应告知医生； ● 当应用利奈唑胺时，应避免食用大量高酪胺含量的食物及饮料。每餐摄入的酪胺量应低于100mg。酪胺含量高的食物包括那些通过储存、发酵、盐渍和烟熏来矫味而引起蛋白质变性的食物，例如陈年乳酪（每盎司含0-15mg酪胺）；发酵过或风干的肉类（每盎司含0.1-8mg酪胺）；泡菜（每8盎司含8 mg酪胺）；酱油（每一茶匙含5mg酪胺）； 生啤（每12盎司含4mg酪胺）；红酒（每8盎司含0-6mg酪胺）。如果长时间贮存或不适当的冷藏，任何一种富含蛋白质的食物其酪胺含量均会增加。 ● 如果患者正在服用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物，如抗感冒药物和缓解充血的药物，应告知医生。 ● 如果正在应用5-羟色胺再摄取抑制剂或其他抗抑郁剂时，应告知医生。 ● 苯酮尿：每5ml规格为100mg／5ml的利奈唑胺口服混悬剂中含有20mg苯丙氨酸。其他利奈唑胺制剂不含苯丙氨酸。如患此症，请与你的医生或药剂师联络。 ● 出现视觉的改变时，应当通知医生。 ● 如果患者有癫痫发作病史应当告知医生。 ● 腹泻是抗生素导致的常见问题，通常随着抗生素停用而停止。有时在抗生素治疗开始后，患者可能发生水样便或血便（伴或不伴胃痉挛和发热），甚至有可能在停用抗生素后2个月或超过2个月后发生。如发生上述情况，患者应尽快与医生联系。 应告知患者抗菌药物包括利奈唑胺应仅用于治疗细菌感染，而不应当用于治疗病毒感染（如：感冒）。当利奈唑胺用于细菌感染时，应告知患者在治疗的早期，虽然患者通常会感觉好转，仍应当按照医嘱准确服药。用药的疏漏或没有完成整个治疗过程，可能会（1）降低当时的治疗效果且（2）增加细菌耐药的发生，以及将来可能不能应用利奈唑胺或其他抗菌药物治疗。 药物相互作用（见【药理毒理】、【药物相互作用】） 单胺氧化酶抑制作用：利奈唑胺为一可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂。所以，利奈唑胺与类肾上腺素能和5-羟色胺类药物有潜在的相互作用。 肾上腺素能类药物：有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的拟交感神经药物、血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆性地增加。已对其与常用的药物如苯丙醇胺和伪麻黄碱的作用进行了研究。肾上腺素能类药物，如多巴胺或肾上腺素的起始剂量应减小，并逐步调整至可起理想药效的水平。 5-羟色胺类药物：在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的临床研究中，未见利奈唑胺与5-羟色胺类药物合用引起5-羟色胺综合征的报道。利奈唑胺合用5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药，如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），有5-羟色胺综合征的自发性报告。接受利奈唑胺治疗的患者如同时服用5-羟色胺类药物应当按照一般注意事项中的要求进行严密监测。强CYP450诱导剂：在一项健康志愿者中的研究，利福平和口服利奈唑胺合用导致利奈唑胺的Cmax降低21％，AUC0-12降低32％。这一相互作用的临床意义不明。其它肝酶强诱导剂（如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥），可能引起相似或稍轻的变化（见、）。 药物与实验室检查的相互影响 没有关于本品可干扰实验室检查的报道。

9孕妇及哺乳期妇女用药

利奈唑胺及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。乳汁中的药物浓度与母体的血浆药物浓度相似。利奈唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确。由于许多药物都能随人类的乳汁分泌，因此利奈唑胺应慎用于哺乳期妇女。 尚未在妊娠妇女中进行充分的、严格对照的临床研究。只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才建议妊娠妇女使用。

10儿童用药

利奈唑胺用于治疗儿童患者下列感染时的安全性和有效性已得到以下研究的证实，包括在成年人中进行的充分的、严格对照的临床研究、儿童患者的药代动力学研究资料以及在0-11岁革兰阳性菌感染的儿童中进行的阳性药物对照的临床研究（见【适应症】、【用法用量】和【临床研究】） ： ●院内感染的肺炎 ●复杂性皮肤和皮肤软组织感染 ●社区获得性肺炎（还有一个8个月至12岁患者参加的非对照研究的证据支持） ●对万古霉菌耐药的屎肠球菌感染。 一个在5-7岁儿童患者中进行的阳性对照研究证实了利奈唑胺对下列感染的安全性和有效性（见【临床研究】） ●由对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力学资料显示，给予单剂或多剂利奈唑胺后，脑脊液（CSF）中的药物浓度差异较大，并未总能达到或维持脑脊液的治疗浓度。因此，不推荐利奈唑胺经验性用于儿童患者的中枢神经系统感染。 在儿童患者中，利奈唑胺的最大血药浓度（Cmax）和分布体积（Vss）与年龄无关。利奈唑胺的清除率与年龄相关。除了出生不到一周的新生儿，年龄最小的儿童组，即出生一周后至11岁年龄阶段，与成年人相比，清除速率最快，从而导致了单剂量给药后较低的全身药物暴露量（AUC）和较短的半衰期。随着儿童患者年龄的增加，利奈唑胺的清除率逐渐降低，青春期的儿童患者的清除率已与成年患者的相似。与成人相比，在所有不同年龄层的儿童患者中观察到清除率与全身药物暴露量（AUC）存在更大的个体差异。 新生儿至11岁的儿童患者每8小时给药一次的日平均AUC值与青少年和成年患者每12小时给药一次的日平均AUC值相似。因而，11岁及小于11岁儿童患者的给药剂量应为10 mg/kg，每8小时1次。12岁及其以上儿童患者给药剂量为600 mg每12小时一次。 出生后不到7天的早产儿（小于34个孕周）的用药方案是依据于9例早产儿的药代动力学数据。与足月的新生儿和较大的新生儿相比，大多数早产儿的系统清除率较低，且AUC值较高。所以，早产儿的治疗应从10 mg/kg，每12小时一次的初始剂量开始。对临床上未取得最佳疗效的新生儿可考虑采用10 mg/kg，每8小时一次的治疗方案。所有出生7天或以上的新生儿应按10 mg/kg 每8小时的剂量给药（见【药代动力学】 - 特殊人群、儿童和【用法用量】）。 在有限的临床经验中，6例儿童患者中的5例（83%），所感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度MIC为4 μg/mL，经利奈唑胺治疗获得临床痊愈。与成人相比，儿童患者间利奈唑胺的清除率和全身药物暴露量（AUC）表现出更大的个体差异。对未获得最佳临床疗效的儿童患者，尤其对于利奈唑胺最低抑菌浓度为4 μg/mL的病原体，在评价临床疗效时，应考虑到患儿较低的全身药物暴露量、感染的部位及其严重程度以及基础疾病（见【药代动力学】-特殊人群、儿童和【用法用量】）。

11老年用药

在III期对照研究中，2046例患者接受了利奈唑胺治疗，其中589（29%）例为65岁或以上的患者；253例（12%）患者年龄大于等于75岁。未见利奈唑胺在这些患者与年轻患者之间有安全性和有效性的差异。

12药物相互作用

通过细胞色素酶P450代谢的药物： 在大鼠中，利奈唑胺不是细胞色素酶P450（CYP450）的诱导剂。另外，利奈唑胺不抑制有临床意义的人类细胞色素同工酶（如1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和3A4）的活性。所以，预计利奈唑胺不会影响经这些主要细胞色素同工酶代谢的药物的药代动力学。与利奈唑胺联合用药，不会显著改变主要由CYP2C9进行代谢的（S）-华法林的药代动力学性质。华法林、苯妥因等药物，作为CYP2C9的底物，可与利奈唑胺合用而无须改变给药方案。 抗生素： 氨曲南：当二者合用时，利奈唑胺与氨曲南的药代动力学特性均未发生改变。 庆大霉素：当二者合用时，利奈唑胺与庆大霉素的药代动力学特性均未发生改变。 利福平：在一项对16名健康成人男性志愿者进行的研究中，评价了利福平对利奈唑胺药代动力学影响。研究中志愿者口服利奈唑胺600mg每日2次共5剂，伴或不伴利福平600mg每日1次共8天。利福平和利奈唑胺合用，导致利奈唑胺的Cmax降低21％，AUC0-12降低32％。这一相互作用的机制未完全阐明，可能与肝酶诱导有关。（见中的药物相互作用）。 单胺氧化酶抑制作用： 利奈唑胺为可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂。所以，利奈唑胺与肾上腺素能药物或5-羟色胺类制剂有潜在的相互作用。 肾上腺素能类药物： 当健康受试者同时接受利奈唑胺及超过100mg的酪胺时，可见明显的增压反应。所以，应用利奈唑胺的患者应避免食用酪胺含量高的食物或饮料（见中的患者用药信息）。 对血压正常的健康志愿者给予利奈唑胺，可观察到利奈唑胺能可逆性地增加伪麻黄碱（PSE）、盐酸苯丙醇胺（PPA）的增压作用（见中的药物相互作用）。未对高血压患者进行类似的研究。对血压正常的健康志愿者进行了利奈唑胺、PSE、PPA、安慰剂分别单用，及利奈唑胺达稳态时（600mg，每12小时一次，连用3天）联用PSE或PPA（PPA（25mg）或PSE（60mg）各二个剂量，给药间隔4小时）对血压和心率的影响的研究。任何给药方式心率均不受影响。利奈唑胺与PPA或PSE联用均能使血压上升。在PPA或PSE第二次给药后的2-3小时，观察到最高的血压值；在达峰值后的2-3小时，血压又回复到了基础水平。 PPA研究结果表明：平均（范围）最大收缩压以mmHg表示为：安慰剂=121（103-158），利奈唑胺单用=120（107-135）；PPA单用=125（106-139），PPA与利奈唑胺联用=147（129-176）。PSE的研究结果与PPA的研究结果相似。当利奈唑胺与PSE或PPA联用时，较基础收缩压的平均最大增加值分别为32mmHg（范围：20-52mmHg）和38mmHg（范围：18-79mmHg）。 对5-羟色胺类药物的作用： 对健康志愿者进行了利奈唑胺与右美沙芬潜在药物相互作用的研究。给予志愿者右美沙芬（二个剂量，每次20mg，间隔4小时），同时给予或不给予利奈唑胺。在接受右美沙芬和利奈唑胺的血压正常的志愿者中未观察到5-羟色胺综合征的作用（意识模糊、极度兴奋、不安、震颤、潮红、发汗以及体温升高）。

13药物过量

在过量事件中，建议应用支持疗法，维持肾小球的滤过。血液透析能加速利奈唑胺的清除。在I期临床研究中，给予利奈唑胺3小时后，通过3小时的血液透析，30%剂量的药物被清除。尚无腹膜透析或血液滤过清除利奈唑胺的资料。当分别给予3000 mg/kg/天和2000 mg/kg/天的利奈唑胺时，动物急性中毒的临床症状为大鼠活动力下降和运动失调，狗出现呕吐和颤抖。

14临床试验

成年人 耐万古霉素的肠球菌感染 明确或怀疑为万古霉素耐药的肠球菌感染的成年患者入选至一个随机、多中心、双盲对照的研究中，以高剂量利奈唑胺（600 mg每12小时一次，口服或静注）或低剂量利奈唑胺（200 mg每12小时一次，口服或静注）治疗7-28天。患者可合并使用氨曲南或氨基苷类抗生素。79例患者随机进入高剂量组，66例患者随机进入低剂量组。基线已确定为万古霉素耐药肠球菌感染的意向治疗（Intent-to-treat，ITT）人群包括高剂量组的65人和低剂量组的52人。 基线确定为万古霉素耐药肠球菌感染的ITT人群中，不同感染的治愈率见表10。这些治愈率不包括缺失或结果不确定的患者。高剂量组患者的治愈率比低剂量组为高，但在0.05置信限水平，此差别无统计学意义。 院内获得性肺炎 有临床和放射学证实的院内获得性肺炎的成年患者入选一个随机、多中心、双盲的研究中。患者治疗7-21天。一组患者应用利奈唑胺静脉注射600 mg每12小时一次，另一组给予万古霉素静脉注射1 g每12小时一次。二组均接受氨曲南（1至2克每8小时静脉注射一次）合并用药，若有临床指征，氨曲南的治疗可以延长。203例患者入选利奈唑胺治疗组，193例患者入选万古霉素治疗组。122（60%）例利奈唑胺治疗组患者和103（53%）例万古霉素治疗组患者可进行临床评价。利奈唑胺治疗组临床可评价患者中的治愈率为57%，万古霉素治疗组为60%。呼吸机相关肺炎的临床评价患者中，利奈唑胺治疗组患者的治愈率为47%，万古霉素治疗组为40%。调整的意向治疗（MITT）患者中，利奈唑胺治疗组有94例，万古霉素治疗组患者有83例，包括治疗前已分离出致病菌株的患者。MITT分析利奈唑胺治疗组病人的治愈率为57%，万古霉素治疗组为46%。对微生物学可评估患者不同病原体的治愈率见表11。 多药耐药的肺炎链球菌所致的肺炎（MDRSP） 通过汇总7项包括成人和儿童患者的II期和III期对照及非对照临床研究资料，对于利奈唑胺用于治疗多药耐药的肺炎链球菌所致社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）进行了研究。汇总的MITT人群包括所有基线时分离到肺炎链球菌的患者；汇总的ME人群是指满足临床好微生物学可评价条件的患者。CAP的汇总MITT人群包括15例（41%）经一项预定方法判定为有严重疾病（风险分级为IV和V）的患者。MDRSP所致的CAP患者的汇总临床治愈率，在MITT人群中是35/48（73%），在ME人群中为33/36（92%）。MDRSP所致的HAP患者的汇总临床治愈率，在MITT人群中是12/18（67%），在ME人群中为10/12（83%）。 * 多药耐药的肺炎链球菌所致的肺炎（MDRSP）是指对于如下两种或更多种抗生素耐药的菌株。抗生素包括：青霉素、二代头孢菌素、大环内酯类药物、四环素和磺胺甲基异噁唑/甲氧苄氨嘧啶。 复杂性的皮肤和软组织感染 患复杂性皮肤和软组织感染的成年患者入选一个随机、多中心、双盲、双模拟的研究，比较试验药物静脉给药后转为口服给药，总疗程10至21天的药物治疗和安全性。一组患者给予利奈唑胺静脉注射600 mg每12小时一次，然后转成利奈唑胺口服600 mg片剂每12小时一次；另一组给予苯唑西林静脉注射2 g每6小时一次，然后转为双氯西林口服500 mg每6小时一次。若有临床指征，患者可同时给予氨曲南。入选此研究的患者，利奈唑胺治疗组有400例，苯唑西林治疗组有419例。利奈唑胺治疗组有245例患者（61%），苯唑西林组242例患者（58%）可进行临床评估。利奈唑胺治疗组临床可评估患者的治愈率为90%，苯唑西林组为85%。调整的意向治疗（MITT）分析包括那些符合入选标准的受试者，利奈唑胺治疗组有316例，苯唑西林组有313例。利奈唑胺治疗组患者MITT分析治愈率为86%，苯唑西林治疗组为82%。对微生物学可评估的患者不同病原体的治愈率见表13。 另一试验提供了利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的经验。这是一项随机、开放试验，患者为确诊或怀疑MRSA感染的成年住院患者。 一组患者接受利奈唑胺静脉注射600 mg每12小时一次，然后转成利奈唑胺片剂口服600 mg每12小时一次。另一组患者接受万古霉素静脉注射1 g每12小时一次。二组患者治疗7-28天。若临床需要，病人可合并应用氨曲南或庆大霉素。患MRSA皮肤和皮肤软组织感染的、微生物学可评估患者的治愈率在利奈唑胺治疗组为26/33（79%），在万古霉素组为24/33（73%）。 糖尿病足感染 伴有临床已证实的复杂性皮肤和皮肤软组织感染（糖尿病足感染）的成年糖尿病患者，随机（按照2：1的比例）入选一个多中心、开放的对照临床研究，试验药物静脉或口服给药，总疗程14至28天。一组患者利奈唑胺静脉注射或口服给药600 mg每12小时一次 ；另一组给予氨苄西林/舒巴坦静脉给药1.5至3g或者阿莫西林/克拉维酸口服500 mg至875 mg每8至12小时（q8-12h）一次。在氨苄西林/舒巴坦没有上市的国家，静脉给药选用阿莫西林/克拉维酸500 mg至2 g每6小时(q6h)给药一次。对照组的患者如果足部检出MRSA，可用静脉给药万古霉素1 g每12小时一次。两组患者中，如果在感染部位分离出革兰阴性杆菌，可以给予氨曲南1g至2 g，每8-12小时一次。所有的患者可以接受适当的辅助治疗，治疗糖尿病足感染中的经典措施如：清创术和减负荷术，绝大多数患者接受了此类治疗。意向治疗（ITT）人群包括，241例利奈唑胺治疗和120例对照药物治疗的患者。212例（86%）利奈唑胺治疗组患者和105例（85%）对照药物治疗组患者作为临床可评估患者。ITT人群的治愈率，在利奈唑胺治疗组患者为68.5%（165/241），对照药物组为64%（77/120），同时将不能判定和缺失的结果归为治疗失败。临床可评估的患者中（除外结果为不能判定和缺失的患者）的治愈率，在利奈唑胺治疗组为83%（159/192），在对照药物组为73%（74/101）。一项重要的post-hoc分析，针对从感染部位或血液中分离出革兰阳性菌的患者，利奈唑胺组121例，对照组60例，较总体研究人群，这些患者更少有伴发骨髓炎的证据且没有应用被禁用的抗生素。根据该分析，利奈唑胺治疗的患者治愈率为71%（86/121），对照药物组为63%(38/60)。未根据辅助治疗对于上述分析进行调整。微生物学可评估患者不同病原菌的治愈率见表14。 儿童患者 革兰阳性微生物所致的感染 一项临床研究提供了利奈唑胺用于治疗儿童患者革兰阳性菌所致感染，包括甲氧西林耐药和敏感的金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药的屎肠球菌引起的院内获得性肺炎、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、导管相关性菌血症、原因不明的菌血症和其他感染的安全性和有效性经验。儿童患者的年龄从刚出生至11岁，所患的感染已证实或怀疑由革兰阳性菌所致，患者被入选至一个随机、开放的、阳性药物对照的临床研究中。一组患者每8小时按10 mg/kg静注利奈唑胺，随后改为每8小时按10 mg/kg口服利奈唑胺。第二组患者根据年龄和肾清除率，按10-15 mg/kg每6-24小时静注给予万古霉素。证实为万古霉素耐药的肠球菌感染的患者入选第三组，每8小时按10 mg/kg静注或口服利奈唑胺。所有的患者治疗10-28天，如有临床指征可合并使用对于革兰阴性菌感染的抗生素。在意向治疗的患者（ITT）人群中，206例患者随机入选利奈唑胺组，102例患者随机入选万古霉素组。117例（57%）利奈唑胺组的患者和55例（54%）万古霉素组的患者为临床可评估。意向治疗的患者中，利奈唑胺组和和55例（54%）万古霉素组的治愈率分别为81%和83%（95%的置信区间 ：-13%，8%）。在临床可评估的患者中，利奈唑胺组和万古霉素组的治愈率均为91%（95%的置信区间 ：-11%，11%）。经校正的意向治疗患者，即意向治疗患者中在入选时从患者的感染部位或血中分离到革兰阳性菌的患者，利奈唑胺组和万古霉素组的治愈率分别为80%和90%（95%的置信区间 ：-23%，3%）。在意向治疗患者、经校正的意向治疗患者和临床可评估患者中的治愈率见表15。研究结束后，另外13例年龄在4天至16岁的患者进入研究的开放延长期，入选本研究的VRE组。表16所示为：微生物学可评估的患者中各病原体的临床治愈率，包括延长期研究中入选的万古霉素耐药的屎肠球菌感染的患者。 药效化 在一项随机，阳性对照和安慰剂对照交叉的全QT 间期研究中，40 位健康受试者接受利奈唑胺单次给药600mg 静脉注射1 小时，利奈唑胺单次给药1200mg 静脉注射1 小时，安慰剂和单次口服阳性对照药。在血浆峰浓度时或其他任何时候，600mg 和1200mg 剂量的利奈唑胺对QTc 间期均没有显著影响。

15药理毒理

利奈唑胺属于新一类的合成抗生素-噁唑烷酮类抗生素，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。利奈唑胺通过与其他抗菌药物不同的作用机制抑制细菌的蛋白质合成，因此利奈唑胺与其他类别的抗菌药物间不太可能具有交叉耐药性。利奈唑胺与细菌50S亚基的23S核糖体RNA上的位点结合，从而阻止形成功能性70S始动复合物，后者为细菌转译过程中非常重要的组成部分。时间一杀菌曲线研究的结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂。利奈唑胺为大多数链球菌菌株的杀菌剂。 在临床研究中，6例感染屎肠球菌的患者中发生了对利奈唑胺的耐药（4例利奈唑胺的用药剂量为200mg q12h，低于推荐剂量；2例为600mg q12h）。在一项同情性应用项目中，8例屎肠球菌感染患者和1例粪肠球菌感染患者中，发生了对利奈唑胺的耐药。所有患者均带有未移除的假体装置或未引流的脓肿。在体外，利奈唑胺耐药的发生率为1×10-9到1×10-11。体外研究显示23SrRNA的点突变与利奈唑胺耐药性产生有关。临床用药过程中，对万古霉素耐药的屎肠球菌对利奈唑胺产生耐药的报告曾有发表。在一项报告中，有万古霉素与利奈唑胺耐药的屎肠球菌医院内传播的情况。另有一项在利奈唑胺的临床用药过程中发生了（甲氧西林耐药）金黄色葡萄球菌耐药的报告。这些微生物对利奈唑胺的耐药与其23SrRNA中的点突变（2576位鸟嘌吟被胸腺嘧啶取代）有关。当在医院中发现对抗生素耐药的微生物时，加强感染控制十分重要。未见链球菌对利奈唑胺耐药的报告，包括肺炎链球菌。 体外研究显示利奈唑胺与万古霉素、庆大霉素、利福平、亚胺培南-西司他汀、氨曲南、氨苄西林或链霉素具有相加作用或无关。 体外试验和临床应用结果均表明，本品对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性： 需氧的和兼性的革兰阳性致病菌： 屎肠球菌（仅指万古霉素耐药的菌株） 金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株） 无乳链球菌 肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株） 化脓性链球菌 下列菌株中至少90％的菌株体外最低抑菌浓度（MIC）低于或等于利奈唑胺的敏感范围，该数据仅为体外研究资料，其临床意义尚不明确，尚未通过充分的及严格对照的临床研究证实利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性。 需氧的和兼性的革兰阳性致病菌 粪肠球菌（包括万古霉素耐药的菌株） 屎肠球菌（万古霉素敏感的菌株） 表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株） 溶血葡萄球菌 草绿色链球菌 需氧的和兼性的革兰阴性致病菌 多杀巴斯德菌 毒理研究 在未成年和成年的大鼠和狗中，利奈唑胺的毒性靶器官相似。对骨髓抑制的作用与时间和剂量相关，动物研究中表现为骨髓细胞减少血细胞生成减少、脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少，以及外周血红细胞、白细胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴结和脾脏出现淋巴组织缺失。总之，淋巴组织的征象与可能观察到的食欲减少、体重减轻和抑制体重增加相关。 口服给予大鼠利奈唑胺连续6个月，80mg／kg／天剂量组雄性动物可见坐骨神经出现不可逆的、轻微到轻度的轴变性；该剂量组在3个月中期尸检时也发现1只雄性动物出现坐骨神经轻微变性。对灌流固定组织进行敏感的形态学评估以研究视神经退变的证据。在给药6个月后，2只雄性大鼠可见轻微到中度的视神经退变，但由于该异常发现为急性改变，且分布不对称，因此其与药物的直接相关性尚不明确。显微检查发现的这种神经退变与老年大鼠自发性单侧视神经退变相似，可能是常见背景性改变的加剧。 上述作用剂量与一些人类受试者中观察到的作用剂量相当。对血象和淋巴系统的作用虽然在某些研究的恢复期内未能完全恢复，但是是可逆的。 致癌性、遗传毒性、生殖毒性 致癌性 未进行动物的终生生存研究以评估利奈唑胺的潜在致癌性。 遗传毒性 利奈唑胺对基因突变试验（Ames细菌回复突变试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验）、体外非常规DNA合成（UDS）试验、体外人淋巴细胞的染色体缺陷分析和小鼠的体内微核试验均未发现其致畸和致突变的潜在可能。 生殖毒性 利奈唑胺不影响成年雌性大鼠的生殖力或生育行为。当对成年雄性大鼠以≥50mg／kg／天的剂量给药时（根据AUC推算，该剂量相当于或大于人类的给药剂量），能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行为。对生殖功能的可逆作用是通过改变精子的生成而介导的。受影响的精细胞包含形态和定向异常的线粒体，并且是没有活力的。观察到的附睾中上皮细胞的肥大和增生，与生殖力的降低有关。狗中未见相似的附睾变化。 未成年雄性大鼠在它们性发育的绝大部分时期给予利奈唑胺（50mg／kg／天，从出生的第7-36天；100mg／kg／天从出生的37～55天，按平均的AUC推算，相当于人类3个月至11岁的儿童给药剂量的1.7倍），发现可轻度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在对受孕和新生儿早期（相当于受孕第6天至产后第5天）、新生儿期（产后5至21天）、或未成年期（产后22天至35天）的药物暴露观察中，未观察到较短治疗期对生育力的影响。大鼠在出生22天至35天给药，观察到可逆的精子活动力降低和精子形态的改变。 妊娠 致畸作用，妊娠分类C：根据AUC推算，小鼠、大鼠或家兔分别在利奈唑胺的暴露量相当于预期人体暴露量的6.5倍（小鼠）、或相当（大鼠）或0.06倍（家兔）时，未见致畸作用。但是可见胚胎与胎仔毒性（见非致畸作用）。在妊娠妇女中尚未进行充分的和严格对照的研究。仅在用药益处大于对胎儿潜在的风险时，利奈唑胺才能用于妊娠妇女。 非致畸作用 在小鼠中，仅在导致母体毒性（临床症状和体重增量降低）的剂量下才发现胚胎和胎仔毒性。在剂量为450mg／kg／天（根据AUC推算，相当于估测的人体暴露水平的6.5倍）时，可见着床后胚胎死亡增加，包括整窝丢失、胎仔体重降低、肋软骨融合的发生率增加。 在大鼠中，在剂量为15和50mg／kg／天（根据AUC推算，暴露水平约分别相当于估测的人体暴露量的0.22倍）时可见轻度胎仔毒性。出现的影响包括胎仔体重降低、胸骨骨化程度降低，后者是经常伴随胎仔体重降低发生的现象。在剂量为50mg／kg／天时，可见轻微母体毒性，表现为体重增量减少。 在家兔中，只有在给药剂量为15mg／kg／天（按AUC推算，相当于估测的人体暴露量的0.06倍）、出现母体毒性时（出现临床体征、体重增量减少与摄食量降低），才出现胎仔体重降低。 在妊娠至哺乳期间给予雌性大鼠以50mg／kg／天（以AUC计算，相当于人用剂量），产后1-4天存活的幼仔数减少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟时交配，可见未着床胚胎数的增加。 哺乳期妇女 利奈唑胺及其代谢产物可经哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的浓度与母体血浆相似。尚不清楚利奈唑胺是否经人乳汁分泌。因为很多药物可经人乳汁分泌，因此哺乳期妇女服用利奈唑胺时应慎重。

16药代动力学

成人单次或多次口服和静注利奈唑胺后的平均药代动力学参数见表17。利奈唑胺600mg，每12小时口服一次达稳态后,利奈唑胺的血浆浓度见图1。 吸收：口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约1-2小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100%。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。 利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时，达峰时间从1.5小时延迟至2.2小时，峰浓度约下降17%。然而总的暴露量指标AUC 0-∞值在两种情况下是相似的。 分布：动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为31%且有浓度依赖性。在健康志愿者中，稳态时利奈唑胺的分布容积平均为40-50 L。 在研究利奈唑胺多次给药的I期临床研究中，对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.2比1；在汗液与血浆中的比率为0.55比1。 代谢：利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产生2个无活性的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物（A）和羧乙基氨基乙酸代谢物（B）。在体外，推测代谢产物A是通过一个酶途径形成，而代谢产物B通过非酶介导的化学氧化机制形成。体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶P450介导。但是，利奈唑胺的代谢途径仍没有完全明确。 排泄 ：非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的65%。稳态时，约有30%的药物以利奈唑胺的形式、40%以代谢产物B的形式、10%以代谢产物A的形式随尿排泄。利奈唑胺的肾脏清除率低（平均为40 ml/min），提示有肾小管网的重吸收。事实上，粪便中无利奈唑胺，大约有6%和3%的药物分别以代谢产物B和A的形式出现在粪便中。 随着利奈唑胺剂量的增加，可观察到利奈唑胺轻微的非线性清除，表现为在高浓度时利奈唑胺的肾清除率和非肾清除率降低。然而，清除率的变化很小，不足以影利奈唑胺的表观清除半衰期。 特别人群 老年人：利奈唑胺的药物动力学性质在老年患者（≥65岁）中无显著改变。所以，在老年患者中无需剂量调整。 儿童：在刚出生至17岁的儿童患者（含早产儿及足月出生的新生儿）、12-17岁的健康青少年以及出生后1周至12岁的儿童患者中都进行了利奈唑胺单剂量静脉给药的药代动力学研究。表18对受试的儿童患者及健康成人志愿者单剂量静脉给药后利奈唑胺的药代动力学参数进行了小结。 与儿童患者的年龄无关，利奈唑胺的Cmax和分布容积（Vss）在各年龄层的儿童患者中相似。然而，利奈唑胺的清除率在各年龄层的儿童患者中有所不同。除了出生不到一周的早产儿，年龄最小的儿童组（即出生1周后至11岁），其清除速率最快，导致与成人相比单剂量给药后全身药物暴露量(AUC)降低和半衰期缩短。随着儿童患者年龄的增加，利奈唑胺的清除率逐渐降低。青少年患者的清除率与成年人的相似。与成年人相比，清除率与全身药物暴露量（AUC）在所有不同年龄层的儿童患者中存在更大的个体差异。 新生儿至11岁的儿童患者每8小时给药一次的日平均AUC值与青少年和成年患者每12小时给药一次的日平均AUC值相似。因而，11岁及小于11岁儿童患者的给药剂量应为10 mg/kg，每8小时1次。12岁及其以上的儿童患者给药剂量为600 mg每12小时一次（见【用法用量】）。 性别：女性与男性相比，利奈唑胺分布容积较小。女性的血浆浓度高于男性，部分由体重差异引起。口服给药600 mg后，女性的平均清除率约较男性低38%。然而，平均表观清除速率常数和半衰期未见明显的性别差异。因此，女性的药物暴露量不会明显地超过已知可耐受的水平。故无须针对性别进行剂量调整。 肾功能不全：不同程度的肾功能不全患者，其原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变。肾功能不全者，二种主要代谢产物可能产生蓄积，且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加（见表19）。尚未在严重肾功能不全患者中，对上述2种代谢产物蓄积的临床意义进行研究。无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度，因此无须对肾功能不全患者调整剂量。由于缺乏对两种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识。对肾功能不全者应权衡使用利奈唑胺与其代谢物蓄积潜在风险间的利弊。利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除。尚没有腹膜透析影响利奈唑胺药代动力学特征的资料。利奈唑胺给药后3小时开始透析，在大约3小时的透析期内约30%的药物剂量可清除。因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。 肝功能不全：对7位轻至中度肝功能不全患者（Child-Pugh分级A或B）的研究表明，利奈唑胺的药代动力学性质未见改变。根据现有的资料，无须对轻至中度肝功能不全患者调整剂量。尚未对肝功能严重不全的患者评价利奈唑胺的药代动力学特性。

17贮藏

避光，密封，在15－30℃（59－86℉）条件下保存。

18包装

10片/盒水泡眼包装；20片/瓶装。

19有效期

36个月

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