截止到2018年2月14日，仿制药参比制剂目录已经公布了13批，在已经发布的参比制剂目录中，CFDA对参比制剂指定生产工厂；各省（市）药监局要求药企在一次性进口批件申请提交资料中必须填写生产厂家及厂家地址信息；当参比制剂上市与生产国不同时，经销商到海关报关前做进口备案时，进口口岸药监局会要求生产厂家出具产地证，作为参比制剂经销商，发现实际操作时会面临不少的难题。为此，广州CRO-桐晖药业参比制剂部门负责人分享了采购参比制剂应注意的几大事项。
问题一、参比制剂的生产地难以确定
有的参比制剂的产地信息在美国橙皮书中有标注，有的则没有在橙皮书中公布，甚至外包装上也没有标注。我们曾经经历过这样一个案例，进口头孢氨苄胶囊250mg和500mg。
实物标签上面显示的生产厂和持证商信息为：
Manufactured in Austria for Pragma Pharmaceuticals,LLC
Distributed by Fera Pharmaceuticals,LLC
说明：该品种只是表明持证商是Pragma，在奥地利生产，并没有指明在奥地利的具体生产地址。这样一来通过外包装无法明确生产地址，美国橙皮书也没有明确表明生产地址，但药企在申请一次性进口批件时又必须要填写，我们美国代表处的同事，通过供应商直接与Pragma厂家沟通，最终确认到了奥地利地址。这是幸运的，但是有的原研不少原研产品的产地信息就难以获得。
欧盟执行上市许可持有人制度，持证商有独家生产商情况，同样也不乏多个生产厂家的情况，这些生产厂家地位平等，并且获得持证商审批授权。药企在办理参比制剂一次性进口批件时，包装上有地址就幸运，如果没地址只能靠申请人各显神通了。更麻烦的是，如果多个生产地址时，持证商不会明确告诉，只能靠碰运气了。
下面的DOXIL（盐酸多柔比星脂质体）就是包装上同时显示两个产地。怎么确定产地呢？
包装上居然显示一个产地是Taiwan, R.O.C。R.O.C（中华民国，台湾）涉及严肃的政治问题，海关随时可以罚没，就地销毁，你一点脾气没有哈。
遇到生产地址不详的情况的情况，我们的小体会分享给大家：通过各种渠道与原研厂家沟通确认；通过多种数据库，海量信息中找到相关佐证；尽可能找到支持资料，同时咨询省（市）局老师给予建议。
问题二、产地与上市国家不一致
开始提到的孢氨苄胶囊，Pragma奥地利生产，仅在美国上市。按照国际贸易惯例和相关法规，美国上市产品只有在美国可以采购。参比制剂供应商应该向美国商会提交所有证明文件申请办理产地证（COO）。美国商会出具的产地证信息非常全，包含：参比制剂的商品名、制剂规格、包装规格、数量、持证商、生产商及产地。
头孢氨苄胶囊，COO显示原产地为奥地利，麻烦来了。药品到达A市机场后，按照总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告（2016年第120号），我们提供所有文件到A市药监局换取通关单，但被告知不能办理。A市药监局窗口人员给出的理由是按120公告，上市国家与原产国不同，产地证必须由原产国出具。该品种仅在美国上市，奥地利生产。于是我们要求原研厂家开具奥地利产地证。Pragma给出的回复，这个药半成品在奥地利工厂生产，然后在美国进行分装，且仅在美国销售，所以无法办理奥地利产地证。于是我们找到奥地利合作伙伴尝试。奥地利官方答复，该产品不在本国销售，无法通过代理商申请产地证，非要出具产地证，可以由生产厂家提供文件申请。而Pragma并不生产制剂终产品，不可能弄到制剂的产地证。A市药监局要的原产国的产地证不可能了。
面对一致性评价的时间大限和企业间的前三家资格竞赛，企业着急啊，催我们啊。树挪死，人挪活。情急之下我们让申请单位将进口口岸改为B市。于是将原来所有文件提交B市药监局,B市药监局看了资料，说OK！那可是满心欢喜啊。然而高兴的太早了！货物在A市机场，报关必须在B市。海关、航空公司、药监局，来回一个找啊！几经周折，终于把货物转运到B市完成进口清关。原本两天搞定的事，前前后足足花了两个月时间才搞定。如果不是对物流和海关流程相当熟悉，压根也没法完成这么复杂的转运。
上市国家与原产国不一致的情况，头孢氨苄胶囊并非是唯一的一个例子。
缬沙坦胶囊是国家局公布的第六批参比制剂中的一个品种。持证商为NovartisPharmaceuticals UK Limited，产地为瑞士，上市国家为英国。因为该参比制剂只能在英国购买到，英国供应商可以向当地商会提供证明文件及样品，申请原产地证（COO）显示产地为：瑞士。以上文件合情合理。然而按照一些地方药监局对法规的新的解读和理解，必须要从瑞士出具原产地证明。这样的话几乎是一个无法完成进口的品种。
对于参比制剂上市与产品国家不一致的产品进口，我们掌握的情况，一个个口岸在停止办理，目前仅剩华东一个口岸还在办理。缬沙坦胶囊、头孢氨苄胶囊等参比制剂的进口将变得无法进行。
更“奇葩”的一个品种是，印度的索非布韦片。
Manufactured for: Gilead Sciences,Inc.USA
Manufactured by: patheon Inc. Mississauga. ONL5N 7K9Canada
Released by: Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill,Co, Cork,Ireland
Imported and Marketed by: Mylan PharmaceuticalsPrivate Limited
Plot no1-A/2,MIDC,Industrial Estate, Taloja, Panvel,District Raigad , Maharashtra -410 208, India.
为仿制该品种，考虑到购买成本，厂家选择购买印度上市的索菲布韦片。持证商是Gilead 美国，加拿大Patheon 生产，爱尔兰Gilead 分包装， 印度Mylan进口并在印度销售。
那么问题来了，从印度采购做一次性进口，原产地证证明从哪里开？美国？加拿大？爱尔兰？还是印度？
问题三、参比制剂停产了
盐酸克林霉素胶囊这个产品，经确认原研厂家已经停产，市场已经不再流通。我们通过国外合作科研机构争取到最后一个批次库存，但是数量也只有100多瓶。这个数量恐怕难以满足国内药企的需求。争夺停产前的最后一批参比制剂或许成了仿制药开发和一致性评价的关键。
如果说盐酸克林霉素胶囊还能有一点库存，还有一些品种原研厂家停产市场根本没有。
替硝唑片去年在英国市场还有，但是今年在英国再也找不到。没有提前买到这个参比制剂的厂家，一致性评价恐怕歇菜了！
有的原研药品并非属于稳定市场供应的状况。药企传统繁琐的采购流程也可能造成自己错失稀有品种。我们就经历过这样一个案例：
2016年初，某药企通过我们采购美国山德士的盐酸雷尼替丁胶囊，当时还是可以买到的。企业项目确定后要走内部采购流程，事隔两个月后，流程走完了，而此时，这个药在美国却断货了。“侦查”得知，原研厂家在2016年9月初会有新的一个批次投放市场。于是我们抓住这难得的采购窗口帮企业买到了一批小样，该企业拿到参比制剂后，花了3周完成验证实验后决定再次购买。由于这次采购量大，企业内部又花一个月的时间才走谈判审批流程，这时，山德士投放的量已经被消耗一空，全美国一瓶也没有找到。不知道这个企业的老大是不是会调整今后参比制剂的购买程序呢？
问题四、孤儿药参比制剂难买
Eliglustat(依利格鲁司他），一个治疗罕见戈谢病的药。原研厂家Genzyme Europe BV，爱尔兰生产，德国上市。2016年12月份，我们为客户买到一瓶有效期到2017年10月份的产品，客户做完小试后非常满意。要求我们一次性进口一批，并且是新的批次。因为这个是治疗罕见病的孤儿药，市场需求量非常小，一盒要几万欧元的价格，所有经销商不会存货。直到2017年6月中旬，德国市场只有17年10月份效期的。“侦查”得知，原研厂家有新的生产，但是没有敢投放市场。得到该消息后非常兴奋，通过德国办事处反复与Genzyme Europe BV沟通，最终Genzyme 被我们的执着打动，最终特批一批2018年5月份效期的Eliglustat。满足了客户的需求，并且可以提供原产地证，办理一次性进口。
以上就是广州CRO-桐晖药业小编分享的有关“参比制剂采购常见问题”的全部内容，供大家参考!
广州市桐晖药业有限公司是一家符合现代化管理要求的CRO公司，在进口原料药细分领域是为业界翘楚，为客户提供专业的药学研发、临床预BE、临床试验等临床评价服务，实现药学到临床一站式服务解决方案。目前的重点业务主要包括：原料药联合申报、参比制剂一次性进口、临床预BE/正式BE和一致性评价服务。如需合作，欢迎来电咨询!