经过4个月的公开征求意见，为保证商业化生产批次样品与BE研究批次样品质量和疗效一致性的《注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品批量的一般要求（试行）》8月30日正式在CDE挂网发布。

　　记者对比了试行版本和征求意见稿的五个条款，稍有修改的是，意见稿中原研药改为了参比制剂，其他要求基本上一致：

　　一是对片剂和胶囊剂（包括缓释制剂、咀嚼片、口崩片等），BE研究批次样品批量（以投料量计，下同）应不得低于10万制剂单位。对散剂、颗粒剂，BE研究批次样品批量应不得低于拟定商业化生产批量的1/10。

　　二是不符合上述要求的，应按上述要求进行批量放大的补充研究。原则上，放大研究应在同一生产线上进行。如生产设备发生改变，生产设备的工作原理应保持一致。此外，应将放大后的样品与BE研究批次样品和参比制剂进行全面的质量一致性对比研究。经综合评估后认为放大研究批次样品与BE研究批次样品和参比制剂质量一致的，认可放大研究批次的批量为商业化生产的最大批量；经综合评估认为研究资料不能证明放大研究批次的样品与BE研究批次样品和参比制剂质量一致的，应采用符合批量要求的样品重新进行BE研究。

　　三、特殊情况下，如用于罕见病治疗的药物、按国家规定进行管制的药物，BE研究批次的样品批量可低于上述要求，但该批量应在实际生产线的正常批量范围内。

　　四、申请通过仿制药质量和疗效一致性评价或视同通过一致性评价的口服固体制剂，如涉及BE研究批次样品批量的，参照上述要求执行。

　　五、本技术要求自公布之日起正式实施，正式实施日期后启动BE研究的品种如样品批量不符合要求，将不予认可。

　　罕见病药物开发提速

　　从最终发布的文件来看，国家层面提出，罕见病仿制药BE研究批次的样品批量可低于普通仿制药。自从国家卫健委等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，首批目录涵盖121个病种后，罕见病药物的开发掀起新热潮。

　　记者注意到，我国给予罕见病用药优先审评待遇，目前已有36个品规以罕见病用药身份纳入优先审评目录。2017年5月，赛诺菲治疗庞贝氏病的美而赞是国内首个免Ⅲ期临床上市的罕见病用药。有一直关注罕见病药物研发的企业人士曾告诉记者，“坚持了多年关注罕见病药物开发算是看到了希望，研发热情大幅提高。”他认为，考虑到罕见病80%是遗传性疾病，在遗传性疾病领域基因治疗应用前景广阔。

　　不过，随着孤儿药仿制药的不断出现，这种生产批量少于100000制剂单位的情况将会越来越多，政策层面可低于一般仿制药要求，但该批量应在实际生产线的正常批量范围内。对于企业而言，应该来说有很好的促进作用。具体怎么界定范围，企业应多通过提出合理的解决方案并和CDE有效沟通。

　　应该来说，这是在结合国内外实际后，国家层面在进一步完善口服固体仿制药注册申请的技术标准又上一个台阶。目前，国家加强对罕见病管理，提高罕见病诊疗水平，维护罕见病患者健康权益。而国际确认的罕见病6000～7000种，约占人类疾病的10%。虽然罕见病用药患者数量少，但具有较高的定价权，BE研究批次样品批量放宽解决了企业的困惑，也减少了相关研究成本。

　　政策合力逐渐形成

　　事实上，目前新申报的仿制药基本上都达到了这个要求。当然，也有文件中尚未明确的特殊情况。如有企业反映，要做某个仿制药，临床用量不大，如果年产需求不足10万片的，就算一年只生产一批，且BE受试制剂也按照商业化生产规模生产，也是不足10万片的，这类产品如何操作呢？估计这类产品需要进一步与CDE加强沟通，提出解决方案。

　　有关BE试验样品要求，业内已做过主要法规文件的梳理：

　　中国药典2015年版四部《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》提到：“受试药品应来自一个不少于生产规模1/10的批次，或100000单位，两者中选更多的，除非另外说明理由。”即一般情况下，BE试验制剂100000个制剂单位是底限。

　　与此规定相印证的是，2017年8月25日原CFDA和CDE发布的《关于征求一致性评价BE研究用药品上市销售问题意见的通知（征求意见）》第二条提到：“BE研究受试药品应不少于10万个制剂单位，鼓励企业采用商业化生产批药品进行BE研究。”此外，CDE网站2015年12月3日发布的化学药BE试验备案《化学药BE试验备案信息表模板》和2016年10月26日发布的仿制药质量和疗效一致性评价《BE试验备案信息表模板》中同时提到：“生物等效性试验用样品的生产规模应在拟定的商业化生产线和生产设备上生产，处方，生产工艺、生产设备应与商业化生产一致。”

　　同样，CFDA官网2015年5月6日发布的化学药品新注册分类申报资料要求（试行）（80号文）中也提到：“临床试验/BE试验样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产一致。”

　　而美国FDA对BE batch size 有两个条件，一是至少大于拟定批量的十分之一，二是大于10万片。前者是先决条件，如果生产只有5万片，那么BE受试制剂批量可以是5万。

　　一般仿制药按标准做虽然成本在增加，但新申报的基本上可以达到要求，只是有些临床低频使用的，或产量很少的部分产品，需要保持与CDE的沟通。

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