卡托普利(Captopril)是一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor或ACEI)，被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。

作为首个上市的ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破，并且这中间不仅证明了ACE对高血压的重要作用，也成为了药物设计的典范之一，并为后来的ACEI药物的研发提供了蓝本。

蛇毒的秘密——缓激肽得以发现

卡托普利( 商品名 Captopril) 是第一代口服 ACEI，其最初来源于巴西蛇毒中的一种缓激肽。

缓激肽的全发现过程

当时， Vane在英国皇家外科医学院做药理学教授，此外，他还是E.R. Squibband Sons制药公司(百时美施贵宝公司前身之一)的顾问。而CharlesG.Smith是Squibb公司的研发主管。

Vane向Squibb公司介绍了ACE作为血压主要调节剂的概念，然而，当时的主流观点认为ACE在所谓的“恶性高血压”(血压迅速升高并严重威胁生命)中起作用。由于这种情况仅占高血压疾病的5%，并且有适用于该症状的药物，因此ACE在商业上不被重视。

不过Vane通过对高血压疾病的研究，认为ACE系统在“原发性高血压”中可能扮演着重要角色。他最终说服了Squibb的研究人员。由于公司尚未出品有竞争力的抗高血压药物，若Vane的理论是正确的话，它将使公司有机会“蛙跳”进入心血管领域。

然而， Vane等人的实验是在体外研究蛇蛇毒液中多肽。而多肽必须经过注射才能在体内有效。而注射不是治疗高血压的最优给药途径。且Squibb的研究人员合成2000多种化合物但无一例外都失败了。

在这山穷水尽之际，研究者发现，ACE的生化机理与羧肽酶A相似。并且羧肽酶A的结构已经被表征出来，但直到2003年人们才知道ACE的结构，所以在当时研究人员利用已知的羧肽酶A结构指导ACEI的研发。

羧肽酶A中含有Zn2+，Zn2+对于羧肽酶A的活性具有重要作用。L-苄基琥珀酸对羧肽酶A具有抑制作用，L-苄基琥珀酸中的两个羧基与羧肽酶A中的Zn2+结合，从而产生抑制活性。

卡托普利的发现

根据上面的种种研究得到启发，创造性地将teprotide与L-苄基琥珀酸的结构结合，合成出一系列化合物(如下图所示)。

这一创造性的举动给整个项目带来意想不到的惊喜，化合物7与10的IC50值分别为330 μM与70 μM，为项目的成功带来一丝曙光，将这几个化合物继续优化，得到如下图所示的结构。在化合物的羰基与羧基之间的亚甲基链上的不同位置引入甲基作为取代基，并测定各个化合物的活性。得到的结论是甲基在β位的活性高于α位的活性，且R构型的化合物活性高于S构型化合物与外消旋混合物的活性。

虽然甲基取代化合物的活性大大提高，但仍达不到成药的标准。研究人员从羧肽酶A与抑制剂结合的活性位点出发，蛋白的活性位点上存在Zn2+，如果合成能与Zn2+结合力的更强的化合物，将会产生更强的抑制作用。研究人员将羧基替换为巯基，巯基Zn2+可以形成结合力更强的金属螯合物。

果然，皇天不负有心人，得到化合物21的IC50达到了nM级的抑制作用，具有良好的成药性，这也是后来的抗高血压药卡托普利。

卡托普利坎坷的临床试验并成功上市

在1970年代，开展ACE临床试验并非易事，因为当时该领域的大多数临床专家不相信ACE在原发性高血压中起重要作用。施贵宝公司邀请数十位临床专家，询问他们是否愿意研究一种可抑制ACE的药物，遗憾的是大多数人表示拒绝，而只有两位表示有兴趣。当时的哥伦比亚大学医学院教授John Laragh表示愿意一试。

当Squibb向美国FDA申请临床试验时，但由于不符合FDA要求，该申请被拒绝了。Squibb公司并未气馁，在范恩教授的支持，在英国进行了首次临床试验。在英国的试验验证了药物的有效性，于是美国FDA破例同意ACEI对原发性高血压患者治疗的临床试验。由于卡托普利的良好效果，美国FDA于1981年6月批准卡托普利上市销售。此后，卡托普利获准用于心衰和糖尿病肾病等疾病，为全球数以患者带来福音。

不过，一个关键性的巯基给卡托普利带来了对血管紧张素转化酶的高效抑制，使施贵宝公司抢占了研发先机，但是，巯基也给卡托普利带来了副作用，如皮疹，味觉障碍，干咳等，这就为其他药厂后继研发留下了可以提升的空间。

卡托普利为治疗高血压开辟了新的途径，它的成功，不仅证明了ACE概念的正确性，也是药物合理设计的典范，为后来ACEI的研发提供了思路。