近年来，肿瘤靶向治疗因其精准度高、全身副作用小，已成为肿瘤治疗不可或缺的重要手段。随着国内医学的进步和国际原研创新药的引进，靶向治疗不断取得突破性进展。一方面，通过一致性评价的国内靶向仿制药因其价格低廉，受到部分患者的青睐；另一方面，随着进口抗癌药零关税、抗癌药进医保、4+7 带量采购等一系列措施和政策的推进，进口原研靶向药的药物可及性也大大提升。
原研药和仿制药各有优势，它们的区别到底在哪里？临床上，如何选择原研还是仿制靶向药？我们很荣幸地邀请到了上海交通大学医学院药理学崔永耀教授，来向大家谈谈原研药和靶向药的话题。
为什么仿制药要开展一致性评价？
仿制药疗效一致性评价是指，由国家药品监督管理局主导，对已经批准上市的仿制药，按照与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行的质量一致性评价。一致性评价要求对已经批准上市的仿制药品，在质量和疗效上与原研药能够一致，在临床上与原研药可以相互替代。
据国务院发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。生物等效性原则上，仿制药与原研药允许存在一定差异。仿制药与原研药对比，药代动力学参数的几何均值在 80%~125%之内均可认为两者具有生物等效性。
据崔教授介绍，开展仿制药一致性评价，保障仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上实现与原研药相互替代，不仅可以节约医疗费用，也有助于提升我国仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。
生物等效不等同临床等效
崔教授解释道，原研药和仿制药是有差异的，这个差异体现在疗效和安全性上。
药物除了活性成分以外，还有辅料，其释放程度受到辅料的影响。辅料能使药物在特定部位释放，如果没有辅料的话，口服药物的化学结构可能在胃酸作用下发生改变，影响最终药物的吸收，最终影响疗效。
原研药虽然有效成分是公开的，但药物生产工艺、药物晶型是不公开的。虽然，仿制药虽有效成分和原研药一致，在纯度上也达到了要求，但是在杂质分布辅料成分也很难一致。此外，原研药的工艺流程更是难以仿制。
为什么原研药和仿制药有差距？
崔教授总结了原研药和仿制药有差距的原因：
一是研发过程有着巨大的差别。原研药的研发任务十分漫长而艰巨，整个历程最起码十多年，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床前和临床试验才得以获准上市；从安全性、有效性的观察时间上来说，原研药观察得相对来说比较充分，其药物的有效性和安全性具有丰富证据支持；上市后的IV期临床试验还能进一步把原研药的药物疗效、安全性发展到最佳状态。仿制药的评价仅有单剂量、短时间的评价，所以随着时间的推移，不确定是否会有潜在的风险存在。
二是评价标准。也允许以原研药为对照采用生物利用度指标进行生物等效性对比研究，观察仿制药的吸收程度和吸收速率和原研药有没有统计学指标上的差异，如在80%~125%之内都被认为二者具有生物等效性。事实上，在生物利用度上仿制药与原研药存在20%的误差。
两者的差异在药品说明书上也有所体现。
崔教授指出了许多患者常出现的一项误区。原研药的说明书常常写着许多不良反应，患者看了以后，有人会觉得“这么多不良反应，不敢用了”；与之相反，仿制药的说明书通常比较简略。
其实，原研药说明书是经过多年观察而制定得非常完善的；而仿制药研发时间短，潜在风险不明，所以说明书上不写。“但不写难道意味着没有风险吗？同一类化合物，难道它就没有风险吗？”崔教授强调，仿制药说明书的简略，反而在某种程度上意味着风险的存在。
这种差距会带来什么后果？
仿制药和原研药之间差距带来的后果，主要体现在疗效不佳和治疗中断率升高两个方面。
对于许多疾病的治疗来说，维持血药浓度的稳定性非常重要。比如抗肿瘤药，药物需要有一个稳定的药物浓度、有效地作用相应的药物靶点、产生稳定的抑制肿瘤的作用。相对来说，原研药因其较好的制备工艺，能够让药物保持稳定的浓度释放。
另外，仿制药的疗效和安全性存在差异性。有些患者往往不能耐受其不良反应，甚至发生治疗中断。在临床上，用仿制药的治疗中断率相对要比原研药高得多。对于癌症患者来说，治疗中断的代价是很高昂的，因为他们对生命有着强烈渴求，每一个治疗方案都是“救命稻草”；如果因为不耐受而放弃了这一方案，不得不说是非常遗憾的。
对于肿瘤患者，由于病情进展较快等原因，药物之间的细微差异，很可能造成临床治疗结果的显著不同。崔教授举了个例子：2011年，欧洲血液病协会报道了一个在伊拉克进行的、用格列卫仿制药替换原研药的研究。该研究共纳入126例慢性白血病患者，在服用原研药获得疗效之后，换用仿制药治疗。3个月后，有17%的患者疾病进展到晚期；6个月后，又有16%的患者丧失疗效。所以，原研药给了患者生的希望，而仿制药给了他们生的可能。
原研药和仿制药：怎么选择？
崔教授坦言，对患者而言，医生当然要根据患者的具体情况进行选择；如果有两种药可选的，原研药和仿制药，医生应该如实告诉患者这两种药之间的差异，最终的选择权在患者手中。
不过，由于原研药和仿制药之间存在价格差异，“个别患者一旦告诉他原研药与仿制药，他会认为你是让他买贵的药。”崔教授无奈地说。
崔教授建议，一些特殊人群，比如老人、孩子、孕妇，应尽可能地用原研药。治疗窗比较窄的，和治疗危重疾病如肿瘤、心血管疾病等的药物，也应优先选择原研药。
事实上，在国家采取的一系列进口药物零关税、抗癌药物进医保等政策调解之下，进口原研药的可及性已经有了极大幅度提升。比如从2018年起就被广泛关注的4+7带量采购政策，就大大提高了肺癌原研靶向药的可及性。2018年11月，原研吉非替尼片作为唯一中标4+7带量采购的进口肺癌原研靶向药，价格降到547元，降价幅度高达76%，医保后患者只需支付几十元到二三百元不等；2019年，4+7政策全国的覆盖面持续扩大，将会有更多的肺癌患者获益。
崔教授坦言：“不能说没有的话就将就一下，最后达不到治疗目的。从药物经济学角度来说，患者付出的成本还是很大的，因为疾病进展或加重了，要花费更多钱，且不说对个体带来伤害。”
针对目前患者中存在的认知误区，崔教授也希望，我们进行更多关于原研药和仿制药区别的科教宣传工作。“自己会做很多功课的患者和比较‘茫然’的患者是不一样的。”崔教授如是说。