11月10日，2023年美国心脏协会科学年会（AHA 2023）在美国费城正式拉开帷幕，作为全球心血管领域最具影响力的会议之一，本次AHA科学会议共设置8个最新科学研究专场（Late-Breaking Science，LBS）和7个特色科学研究专场（Featured Science，FS），为大家奉上了一场学术的饕餮盛宴。
非奈利酮作为近两年大会和指南更新的宠儿，凸显和奠定了其在心血管和肾脏保护中的重要地位。此次大会非奈利酮再添新证，进一步巩固了其心血管保护地位。
大会公布了两项非奈利酮机制相关研究，其中一项研究1结果显示非奈利酮可显著改善2型糖尿病(T2D)合并慢性肾脏病(CKD)患者心脏生物标志物水平。另一项研究2证实非奈利酮可通过拮抗L型Ca2+通道，非一氧化氮(NO)依赖性舒张人内脏脂肪组织动脉血管。这些研究为非奈利酮心血管和肾脏双重获益提供了进一步的机制证据支持。
2023AHA热点速递：机制探索，为什么非奈利酮能带来显著的心肾双获益？
非奈利酮有效改善T2D合并CKD患者心脏生物标志物水平
本次2023AHA上公布的FIDELITY研究的心脏生物标志物子研究评估了非奈利酮对T2D合并CKD患者心脏生物标志物的影响1。研究共纳入1037例具有心肌肌钙蛋白T(cTnT)数据和1592例具有N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)数据的T2D合并CKD患者，在基线、4个月、12个月、24个月、36个月和48个月随访时对受试者进行分析，通过线性混合模型计算非奈利酮治疗对心脏生物标志物的影响。
该研究结果显示，两组的NT-proBNP和cTnT水平均随时间增加而升高，然而，与安慰剂组相比，非奈利酮组的NT-proBNP和cTnT水平升高明显较低。在第4个月时，非奈利酮与安慰剂的NT-proBNP最大比值为0.82（95%CI:0.76-0.90），在第36个月时，非奈利酮与安慰剂的cTnT最大比值为0.94（95%CI:0.892-0.995）。
NT-proBNP和cTnT这两种生物标志物通常与心脏应激和损伤有关，血浆NT-proBNP和cTnT水平升高表明预后不良。该研究证实在最大耐受RAS抑制剂和标准治疗基础上，非奈利酮可有效降低T2D合并CKD患者血浆NT-proBNP和cTnT水平，为非奈利酮的心肾双重获益提供了机制支持。
非奈利酮通过拮抗L型Ca2+通道，非NO依赖性诱导人内脏脂肪组织动脉血管舒张
本次2023AHA上公布的另一项研究2评估了非奈利酮在人内脏脂肪组织动脉中的血管活性特性。研究者从内脏脂肪组织中分离小动脉(直径< 1mm)，并在肌电图仪中进行了离体研究。血管收缩后，在不同的实验条件下测定血管张力的变化。
研究结果显示，在肥胖人群中，非奈利酮可浓度依赖性舒张血栓素A2类似物U46619诱导收缩的动脉血管(n=9;P<0001 vs. 基线)。且进一步分析显示，非奈利酮的血管舒张效果在偏瘦人群中也存在，较肥胖人群无显著差异(P=0.155)。机制研究表明，NO合成酶抑制剂L-NAME预处理不影响非奈利酮舒张血管的作用(n=4;P=0.19 vs生理盐水)，提示非奈利酮该作用不受NO影响。此外，有趣的是，非奈利酮还能够舒张内皮素-1 (n=7;P<0.001)、高钾离子(k+)溶液(n=4;P<0001)和L型钙离子(Ca2+)通道激动剂BayK8644 (n=5;P = 0.007)诱导收缩的动脉血管。
上述研究结果证实非奈利酮可通过拮抗L型Ca2+通道，非NO依赖性舒张人内脏脂肪组织收缩的动脉血管，确定了非奈利酮改善脂肪组织灌注的新作用，有可能进一步扩大该药的心血管获益。
循证回顾：非奈利酮为心血管高危患者带来全面心血管获益
FIDELIO研究3、FIGARO研究4、FIDELITY研究5以及多个亚组分析一致证实非奈利酮用于T2D合并CKD患者可带来显著的心肾获益。FIDELIO研究和FIGARO研究结果显示，在标准治疗基础上，非奈利酮较安慰剂可显著降低T2D相关CKD患者复合心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）发生风险达14%3,4。同时，FIDELIO研究新发房颤亚组分析结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮可显著降低T2D相关CKD患者新发房颤风险达29%6。另外，FIGARO研究心衰二次分析结果显示，非奈利酮较安慰剂显著降低新发心衰风险达32%7。
结语
非奈利酮用于CKD合并T2D患者具有丰富和优越的循证证据，既往大规模Ⅲ期临床研究已证实非奈利酮可显著降低此类高危患者的心血管事件和肾脏事件风险，带来全面的心血管获益。AHA2023公布的最新数据证实非奈利酮可改善血浆NT-proBNP和cTnT水平，并且可非NO依赖性舒张人内脏脂肪组织动脉血管，改善脂肪组织灌注，这些研究为非奈利酮的心血管获益提供了可靠的机制方面的循证支持。