2016年5月26日，CFDA发布关于公告，明确289个必须于2018年年底前完成一致性评价的化学药品仿制药口服固体制剂品种及其相应的规格，逾期未完成将不予再注册。目前，全国共有29个药品品规通过了仿制药一致性评价，距离完成289个品种的一致性评价进度还有很大差距，虽然整个一致性评价的文件提交和试验脚步还在不断加快，但大限将至，生死攸关，药企还在奢望延期？

　　2018年底大限是如何提出的？

　　2015年8月18日国务院44号文：“力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。”

　　2015年11月18日CFDA关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》：对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。

　　2016年3月5日国务院办公厅8号文：国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。

　　2016年5月26日CFDA关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）：“凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。”

　　CFDA的2016年第106号文中附件中列出了289个品种，此即“289品种”，按106号文，这些品种原则上应在2018年底前完成一致性评价。”“此即2018年底大限” 。

　　2016年106号之后，国务院和CFDA对“289品种”的一致性评价时限问题似乎没有发现新的说法。也就是2018年大限没有松动过。

　　有8个“289品种”通过了一致性评价

　　离2018年底剩下不到270天，“289品种”中有8个品种（10个品规）通过了一致性评价。等待评价的品种还有282个品种。

　　其中，2017年12月29日公布的第一批通过一致性评价的13个品种（17个品规）中，有4个品种/品规为“289品种”；2018年2月14日公布的第二批通过一致性的5个品种中，有1个为“289品种”； 4月13日公布的第三批5个品种、7个品规中，“289品种”有4个品种（5个品规），其中一个为第一批通过品种的另一规格。总计三批共8个品种（10个品规）“289品种”通过了一致性评价，仅占2.77%。

已通过一致性评价的“289品种”

　　“289品种”至少有234个品种已备案

　　据网上资料统计，“289品种”共有17740个批准文号。但截至2017年3月14日，一致性评价办公室共接收“289品种”备案数量为2623件。虽然大多数批准文号的产品并没有进行备案，但品种数却涉及234个，也算是覆盖了“289品种”的大多数。

　　有80%“289品种”文号一致性评价没有动静

　　根据微信公众号“药筛”3月26号公布的数据，“289品种”有近80%文号，无BE临床试验登记、无BE申请申报、无已通过一致性评价，把它们定义为“三无”品种。

　　根据大筛分析，有一大部分品种是“三改”、特色品种。如利福平片、醋酸甲羟孕酮片、联苯双酯滴丸等，这些品种做一致性评价难度大。还有一部分是临床用量很小或因安全性问题被淘汰的品种，如酚酞片等。这两类品种，很少有企业愿意做一致性评价。

　　但有一些品种，临床经常使用，且销售额可观，还在处在“三无”状态。例如：阿法骨化醇胶囊、软胶囊，双氯芬酸钠缓释胶囊、缓释片，盐酸克林霉素片、熊去氧胆酸片等。

　　19个国内“特色品种”基本会退出

　　今年1月30日，CDE公布《进一步做好289基药目录中国内特有品种一致性评价工作有关事项的公告》，梳理了289目录中的国内特有品种共19个：盐酸小檗碱片、复方氢氧化铝片、联苯双酯片、复方利血平片、消旋山莨菪碱片、制霉素片、复方甘草片、乳酶生片、甲状腺片、联苯双酯滴丸、尼尔雌醇片、石杉碱甲片、鞣酸小檗碱片、石杉碱甲胶囊、盐酸布桂嗪片、氢溴酸山莨菪碱片、复方醋酸甲地孕酮片、复方利血平氨苯蝶啶片、复方磷酸萘酚喹片。

　　这些品种国外没有，无法找到参比制剂，虽有1590个文号、涉及数百家药企，但现在临床使用不多。对这些品种的一致性评价，CDE有具体规定：由企业选择可重新开展临床试验证明其安全有效性，并参照《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)》提交申请，后续审核通过后视同通过一致性评价；企业未选择重新开展临床试验的，国家食品药品监督管理总局对外公布其缺乏有效性数据，不建议使用。

　　除少数品种(如氢溴酸山莨菪碱片、尼尔雌醇片)，其他多数药品售价均较为低廉。重新开展临床试验？怎么开展？真心不知道。需要多少钱？可能数千万。企业基本都会摇摇头，算了吧。这意味着它们即将退出市场。

　　“289品种”市场有多大？

　　根据米内网数据统计，2016年“289品种”在医院端销售规模约614亿元，占医院化学药市场规模的6%左右。

　　有多少个“289品种”公布过参比制剂？

　　根据药智网提供的数据，同写意志愿者良军、林森的统计，目前，CFDA已公布13批参比制剂共计品规格1038个，其中 “289品种”各规格均公布参比制剂的品种127个，174个品种公布过参比制剂，仍然有总共115个品种尚未公布参比制剂。

　　至今还没有公布参比制剂的“289品种”品种还有希望公布参比制剂吗？即便公布了参比制剂的也有一些是难以获得的。

　　对这样参比制剂无法确定与获得的品种怎么做一致性评价？毫无疑问，由企业选择可重新开展临床试验证明其安全有效性。

　　有人说其中不是有BE豁免的品种吗？可是BE豁免就不需要参比制剂对质量一致性对比吗？

　　通过一致性评价需要多长时间？

　　首先是研究准备，至少1个月。其次是药学研究，实验室研究到完成中试放大预计6个月的时间，应该是很紧凑的了。

　　接下来是稳定性研究，BE试验，资料整理。按照现行《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2015年第80号）和《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》（2016年第120号）关于稳定性试验的申报资料要求，一致性评价申请时，申报资料至少需要包括三批中试规模及以上批次样品12个月长期稳定性试验数据。在这12个月的长期稳定性试验过程中可以把BE试验完成。

　　有人说，CDE在3月28号不是已经发文将长期稳定性试验数据要求缩短到6个月了吗？是的，不过那是个“关于公开征求《调整化学仿制药长期稳定性研究申报资料要求》意见的通知”。

　　也就是还没有正式实施的征求意见稿啊！即便6个月的稳定性数据可以申报，稳定性试验3个月才能报BE试验备案，从备案到BE试验完成一般也需要5个月以上，也就是中试后8个月才可能完成试验资料。

　　通过一致性评价需要审评审批。这个环节又需要多长时间？根据2017年CFDA的100号公告要求，审评工作一般应当在受理后120日（约170天）内完成，这不包含补充资料的4个月时间。

　　网上有人发布前两批已经通过一致性评价的品种统计，平均审评审批天数为150天左右，也就是5个月的时间。

　　如此计算，一个品种从开始确定参比制剂到通过一致性评价，怎么也需要24个月时间——即便你是BE豁免的品种。

　　对于80%的“三无品种”，就2018年底近仅剩的8个多月来说，通过一致性评价的可能性是不是不大了呢？

　　2018年底“完成一致性评价”是必须的吗？

　　还有一些政策语境我们能看到2018年底“完成一致性评价”的不那么坚定。这让很多人开始猜测政策上对2018年底大限延期的可能。

　　2015年8月18日国务院44号文：“力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。”

　　2016年3月5日国务院8号文：“……，应在2018年底前完成一致性评价。”

　　2016年5月26 日CFDA第106号文：“……，原则上应在2018年底前完成一致性评价。”

　　从“力争完成”，到“应完成”，再到“原则上应”在2018年底前完成，我们是否能感觉得2018年底大限会有可变通之处？

　　完成一致性评价哪里可以变通？

　　2018年底大限说的是“完成一致性评价”而不是“通过一致性评价”。做到那个阶段就算完成了呢？

　　完成了参比制剂的备案算完成？

　　完成了BE试验备案算完成？

　　完成资料受理算完成？

　　完成审批算完成？

　　鉴于现在完成的情况不乐观，是否会把“完成一致性评价”解释为企业完成了BE试验备案即可被认可“完成一致性评价”了呢？此时，企业已经完成产品的中试放大且稳定性试验也完成了3个月的数据。

　　“完成”两个字真可谓一开始便体现了一致性评价的政策智慧。有人一直在追问：到底怎么叫完成？有人给出一个很写意的回答：完成了叫完成。哈哈！

　　2018年底完不成会延期吗？

　　既然是“力争完成”，“应完成”，“原则上应”在2018年底前完成，而完成的情况又是如此不够理想，那么到年底完不成是否会推迟呢？很多人在做这样的推测。

　　让我们来研读2017年9月20日CFDA《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》的政策解读。

　　“ 十二.如2018年底前，一些基本药物口服固体制剂品种无法完成一致性评价，食品药品监管总局有哪些考虑？

　　答：企业应当按照《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的要求，按时完成基本药物口服固体制剂品种的一致性评价工作。总局将会继续加强对企业的指导，科学组织审评工作，密切关注品种进度。对于由于通过一致性评价的生产企业数量少而影响市场供应的品种，由总局会同相关部委发布清单，鼓励企业研发申报仿制药，以保障市场供应。

　　十八.对于企业普遍放弃评价而市场又需要的品种，仿制需要一定时间，由此可能造成用药断档，可否考虑这些药品的接续期问题？

　　答：总局在推进一致性评价工作中，将会继续加强对企业的指导，科学组织审评工作，密切关注品种进度。对影响市场供应、目前无替代的品种，由总局会同相关部委及时发布清单，鼓励企业研发申报仿制药，并加快审评审批，以保障市场供应。”

　　看明白了吗？企业应当按时完成，不能按时完成怎么办？你可以按仿制申报，意味着真的注销文号从头开始申报。也许你还是会问：仿制需要一定时间，总归需要18个月吧？由此可能造成用药断档，可否考虑这些药品的接续期问题？

　　这不就回到上边的问题上了吗？

　　答：总局在推进一致性评价工作中，将会继续加强对企业的指导，科学组织审评工作，密切关注品种进度。对影响市场供应、目前无替代的品种，由总局会同相关部委及时发布清单，鼓励企业研发申报仿制药，并加快审评审批，以保障市场供应。

　　不影响市场供应的，有可替代的品种自然要到点关门。对影响市场供应、目前无替代的品种，还是要走仿制的路。（来源：同写意 作者：写意君）

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