IND申请，是新药首次申请临床试验，为新药开发过程中一个非常重要的环节。

在临床早期开发过程中，需要优先且充分考虑药品安全性。并且，随着新药研发越往后期进展，关注点也逐渐从安全性扩展到有效性、工艺稳定性等。因此，IND阶段的质量标准需要重点关注确保患者安全的检测项目和限度；同时需考虑新药推进过程中的工艺优化、放大等变化，并注意新药开发不同阶段质量标准的衔接。

近日，博腾股份小分子事业部研发分析总监蒋慧娟女士在直播过程中所作的“IND阶段原料药质量标准的建立”主题报告中，就从新药研究早期阶段的研究特点入手，结合实际操作中的案例分享，讲述了IND阶段原料药标准中需考虑的检测项目、限度要求等重点内容。同时探讨了创新药CMC板块在IND阶段如何从科学的角度兼顾安全性与研发效率，从而助力新药IND申请，提高开发效率。

1、IND阶段原料药质量标准要求的重要性

一个药物从最初的发现到产品，第一个最重要的时间节点就是IND。而作为医药研发中的眼睛，保驾护航学科的质量研究是其首要强调的属性，同时又在品种的质量控制过程中起到关键性作用。

目前，各国针对IND阶段几乎都提出了不同却又目标性相同的政策、法规以及指南要求。而对于国内企业而言，CDE与NMPA出台的《化学药品创新药 I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》与《新药 I期临床试验申请技术指南》最被人所熟知。

两个文件中，均对IND阶段的质量提出要求。比如IND阶段需要提供初步的质量标准，需要说明检查项目、可接受的限度、关键检查项（例如有关物质、残留溶剂、金属催化剂及金属试剂残留、遗传毒性杂质等）的分析方法以及提供代表性图谱等；在药品开发初期，不需要提交全面完整的分析方法验证资料，但至少应提供方法的专属性、灵敏度等关键验证信息。

就该阶段而言，研究人员若了解和掌握相关的指导原则和要求，将大大提高研发的效率，有效推进IND申请，从而加速新药的开发进程。

2、质量标准的设立的原则

从新药开发的整个过程看，临床前到临床I-III期阶段，甚至最终的NDA和商业化阶段，对分析方法和质量标准的要求，其实是不太一样的。在临床早期的阶段，首先要考虑安全性，建立可靠的分析方法，并且根据早期工艺特点和典型批次数据，设立合适的质量标准。随着新药开发往后期进展，分析方法也需要不断的进行优化和确认，响应的质量标准也需要进行相应的变更。

早期质量标准的设立主要是考虑一下几点：首先是保证临床批次的API质量， 重点关注临床用药的安全性；其次，由于早期数据积累不够，需要根据毒理批的检测数据，同时还需要结合工艺和分析技术建立合适的质量标准。并且需要重点关注稳定性过程中样品的降解情况。

设定具体质量标准时，重点关注哪些检查项目需要定入标准，哪些项目在该阶段暂时不入标准，定入标准的限度设定等。另外，建议在早期设立标准时，考虑新药往后期进展过程中的标准衔接和方法衔接。

3、IND阶段设立考察项目的关注点

性状

首先，关于原料药的性状，大体上可分为外观与物理化学性质两个内容。

前者，主要是原料药的一般性状描述，包括色、味、引湿性等，而由于早期批次数不足以及项目后期可能存在的工艺变化，所以建议在IND阶段，建立外观指标的时候尽量定宽泛一些。

后者，主要根据化合物本身的物理性质与用于制剂的剂型来决定。原料药溶解度建议进行考察，IND阶段不建议定入标准的。另外如果API用于注射剂,则应考虑指定溶液澄清度、颜色与酸碱度的标准。

鉴别

鉴别项我们一般会选择专属性强 灵敏度高、重复性好且操作简便的方法。常用的鉴别方法有红外、紫外、MS、色谱法保留时间等。

含量

检测项目中重要的检查项之一，一般选用专属性强的测定方法。

在早期阶段结合典型批次的检测结果，并且考虑检测方法的误差，设定合理限度值。一般临床批次IND原料药含量范围设在97%-103%之间。

有关物质

不管早期还是后期，有关物质的标准设定都是大家最关注的检查项，也是花的时间比较多的一个检查目。在IND阶段，需要提供初步的杂质谱的分析，并结合杂质来源、典型批次中实际检测出的杂质情况，制定一个合适的限度。

异构体

如果API有手性中心，则需要关注其异构体的检测。一般来讲，具有一个以上手性中心，首先考虑对映异构体；而如果有两个以上手性中心，就要考虑引入非对映异构体。

在有多个手性中心的情况下，非对映异构体和异构体的方法开发难度较大，所以在制定异构体的控制策略时，要根据工艺中手性的引入方式采用源头控制和终点控制相结合的方法。

残留溶剂

一般情况下应根据ICH Q3C设定残留溶剂限度。API生产GMP步骤中的所有溶剂均需进行研究，并制定合适的溶剂控制策略。

如果检测过程中出现大于LOQ的未知峰，也建议关注评估并确定结构，有些未知峰可能是样品本身不稳定降解产生。

若工艺过程中用到的一些溶剂，不在ICH列表中，可以参考如下方式设定限度：

1. 查询溶剂的毒性数据，然后设定限度；

2. 根据类似结构的溶剂来推断;

3. 在说明低毒性基础上（参照MSDS，《食品添加剂使用卫生标准》等），可根据Q3A，按照有机杂质限度进行控制；

元素杂质

元素杂质的限度参考ICH Q3D来设立。如果多批次数据的结果都是小于限度的30%，那么建议元素杂质可以不定入质量标准，收集数据。

而针对部分不在Q3D列表中一些元素，例如Al、B、Ca、Fe、K、Mg、Mn、Na、W和Zn等，可以从《居民膳食摄入指南》、《General Chapter on Inorganic Impurities: Heavy Metals》等文件中去寻找支持数据。

晶型和粒度

晶型和粒度，是否需要定入质量标准，需要结合原料药对制剂的影响来考虑。

如果晶型一定程度上会影响制剂的生物利用度或稳定性，那么建议需要将晶型定入标准。建议在早期阶段，进行一个比较完整的晶型筛选，得到比较稳定的晶型。尤其是难溶性药物，其晶型如果有可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型研究，避免因晶型的变化导致后续产生较大的调整。

粒度的话， 一般是用于制备固体制剂或者混悬制剂需要重点考虑的关键的指标，因为对于该类型而言，粒径的大小会显著影响制剂的溶出速率、生物利用度和稳定性等等。

如果在项目早期将粒度定入质量标准，建议按报告结果去设定限度。等后续新药进展到后期时，再根据制剂需要与多批次数据情况设定一个比较合理的限度。

微生物限度

就原料药而言，微生物限度、无菌或内毒素的指标都是需要根据最终的制剂来考虑。

如果为无菌原料药，则原料药需要控制无菌。但如果制剂工艺中涵盖了一些除菌过滤或灭菌工艺，那么原料药可以考虑设定相应的一个微生物限度和内毒素指标，而不需要按照无菌去进行控制。

如果原料药是用于非无菌制剂，则需要根据制剂工艺的需要来考虑是否将微生物限度定入质量标准。可以参考今年2月CDE发布的《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（试行）》中的相关的意见和建议。

致突变杂质

在2020年11月 CDE发布的《化学药品创新药 I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》提到，参照ICH M7指导原则对药品（包含起始物料制备）中的相关工艺杂质（例如起始物料、中间体、副产物）、降解产物和有毒有害试剂等的潜在致突变性进行初步分析和研究。

建议在早期参照ICH M7采用（Q）SAR方法对结构已知的全部杂质进行预测和筛查。对于ICH M7中1类、2类杂质，应结合临床试验方案控制其不超过特定的可接受限度或者TTC值

临床试验样品中的致突变杂质水平需符合要求，保证临床试验阶段受试者的安全。

4、总结

综上，对创新药IND阶段药学研究的质量控制，应重点把握两大基本原则，一者是要从全局角度出发，做到对项目进行全生命周期的把控；二者是根据具体项目特点，制定合适的控制策略。