一、定义

带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 定义为带状疱疹 (Herpes Zoster, HZ) 皮疹愈合后持续 1 个月及以上的疼痛 [1] ，是带状疱疹最常见的并发 症 [2] 。PHN 是最常见的一种神经病理性疼痛，可表 现为持续性疼痛，也可缓解一段时间后再次出现 [3]。

二、流行病学

PHN 的发病率及患病率因疼痛持续时间和强度 的定义不同而异， 荟萃分析数据显示 PHN 人群每 年发病率为 3.9 ~ 42.0/10 万 [4]。带状疱疹的年发病 率约为 3 ~ 5‰ [5]。约 9% ~ 34% 的带状疱疹患者 会发生 PHN[6]。带状疱疹和 PHN 的发病率及患病率 均有随年龄增加而逐渐升高的趋势 [5] ，60 岁及以上 的带状疱疹患者约 65% 会发生 PHN ，70 岁及以上 者中则可达 75%[7,8]。我国尚缺乏相关研究数据， 据 以上资料估计我国约有 400 万的 PHN 患者。 PHN 的危险因素见表 1。

三、发病机制

带状疱疹的病原体是水痘-带状疱疹病毒 (Varicella-Zoster Virus ，VZV)，病毒经上呼吸道或 睑结膜侵入人体引起全身感染， 初次感染在幼儿表 现为水痘， 在成人可为隐性感染 [18]。病毒沿感觉神

经侵入脊神经节或脑神经感觉神经节内并潜伏 当机体免疫功能低下时， 潜伏的病毒再活化， 复制并沿感觉神经纤维向所支配的皮节扩散， 带状疱疹 [18~21]。受累神经元发生炎症、出血，

[18] ， 大量 发生 甚至坏死， 临床表现为神经元功能紊乱、异位放电、外

周及中枢敏化，导致疼痛 [18~21]。

PHN 的发生机制目前不完全明了， 神经可塑 性是 PHN 产生的基础， 其机制可能涉及 [18~21] ：① 外周敏化： 感觉神经损伤诱导初级感觉神经元发生 神经化学、生理学和解剖学的变化， 引起外周伤害 性感受器敏化， 放大其传入的神经信号， 并可影响 未损伤的邻近神经元； ②中枢敏化： 中枢敏化是指 脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高 或突触传递增强，从而放大疼痛信号的传递，包括 神经元的自发性放电活动增多、感受域扩大、对外 界刺激阈值降低、对阈上刺激的反应增强等病理生 理过程。脊髓及脊髓以上水平神经结构和功能的改 变， 包括电压门控钙离子通道 α2- δ 亚基及钠离 子通道表达上调、抑制性神经元的功能下降、支持 细胞的坏死等， 这些病理生理改变引起中枢敏化。 相应的临床表现有自发性疼痛 (spontaneous pain)、

痛觉过敏 (hyperalgesia)、痛觉超敏 (allodynia) 等。 痛觉超敏即为正常的非伤害性刺激通过 A δ 及 Aβ 低阈值机械受体引起脊髓背角疼痛信号的产生。 PHN 持续疼痛的主要机制在于中枢敏化。③炎性 反应： 水痘 - 带状疱疹病毒的表达通过继发的炎性 反应导致周围神经兴奋性及敏感性增加。④去传入 (differentiation)：初级传入纤维广泛变性坏死， 中枢 神经元发生去传入现象， 引起继发性中枢神经元兴 奋性升高，另外，还涉及交感神经功能异常。

四、临床表现

1. 疼痛的临床表现

带状疱疹后神经痛临床表现复杂多样， 可呈间 断，也可为持续性 [16,22] ，特点如下 [2,3,8,19]：

疼痛部位： 常见于单侧胸部、三叉神经(主要 是眼支) 或颈部， 其中胸部占 50%，头面部、颈部 及腰部分别各占 10% ~ 20%，骶尾部占 2% ~ 8% ， 其他部位 < 1% 。PHN 的疼痛部位通常比疱疹区域 有所扩大，极少数患者会发生双侧疱疹。

疼痛性质：疼痛性质多样， 可为烧灼样、电击 样、刀割样、针刺样或撕裂样。可以一种疼痛为主， 也可以多样疼痛并存。

疼痛特征：①自发痛：在没有任何刺激情况下， 在皮疹分布区及附近区域出现的疼痛。②痛觉过敏： 对伤害性刺激的反应增强或延长。③痛觉超敏： 非 伤害性刺激引起的疼痛， 如接触衣服或床单等轻微 触碰或温度的微小变化而诱发疼痛。④感觉异常： 疼痛部位常伴有一些感觉异常， 如紧束样感觉、麻 木、蚁行感或瘙痒感， 也可出现客观感觉异常， 如 温度觉和振动觉异常，感觉迟钝或减退。

病程：30% ~ 50% 患者的疼痛持续超过 1 年， 部分病程可达 10 年或更长 [23]。

2. 其他临床表现

PHN 患者常伴情感、睡眠及生命质量的损害。45% 患者的情感受到中重度干扰 [24] ，表现为焦虑、 抑郁、注意力不集中等。有研究报道， 60% 的患者 曾经或经常有自杀想法 [25]。超过40% 的患者伴有中- 重度睡眠障碍及日常生活的中 - 重度干扰 [24]。患者 还常出现多种全身症状， 如慢性疲乏、厌食、体重 下降、缺乏活动等。患者疼痛程度越重， 活力、睡 眠和总体生命质量所受影响越严重 [26]。值得注意的 是， 患者的家属也易出现疲乏、应激、失眠以及情 感困扰 [27]。

五、诊断及鉴别诊断

PHN 的诊断步骤见表 2。诊断主要依据带状疱 疹病史和临床表现， 一般无需特殊的实验室检查或 其他辅助检查 [8,15]。

需要鉴别诊断的疾病包括原发性三叉神经痛、舌咽神经痛、颈神经痛、肋间神经痛、脊柱源性胸痛、 椎体压缩后神经痛、脊神经根性疼痛和椎体肿瘤转 移性疼痛等。

对疼痛的评估， 推荐使用视觉模拟量表 (VAS) 或数字分级量表 (NRS) 评估疼痛强度 [28]。ID-Pain 、 DN4 及Pain DETECT 量表可评估疼痛的性质 [29~31] 。McGill 疼痛 问卷 (MPQ) 及 简 式 McGill 疼痛 问卷 (SF-MPQ) 等工具可辅助评价疼痛强度 [32, 33]。

推荐使用 SF-36 量表、 Nottingham 健康概况 (Nottingham Health Profile ，NHP) 或生命质量 (QoL) 指数 [19] 评估患者的生命质量。

红外热成像技术可以帮助显示感觉神经损伤的 部位与性质， 在 PHN 病情评估中也有一定的参考 价值 [34~36]。

六、治疗

PHN 治疗目的是：尽早有效地控制疼痛， 缓解 伴随的睡眠和情感障碍， 提高生活质量。PHN 的治 疗应规范化， 其原则是：尽早、足量、足疗程及联 合治疗，许多患者的治疗可能是一个长期持续的过 程。药物治疗是基础， 应使用有效剂量的推荐药物， 药物有效缓解疼痛后应避免立即停药， 仍要维持治 疗至少 2 周。药物联合微创介入治疗可有效缓解疼 痛并减少药物用量及不良反应。治疗过程中， 要监 测疼痛强度的改善情况。治疗 1 周后， 应对治疗的 效果和不良反应进行评价以便维持或调整现有的治 疗方案。使用 VAS 或 NRS 对疼痛进行评价， 通常， 治疗后疼痛评分较基线降低 ≥ 30% 即认为临床有 效，降低≥ 50% 即为明显改善 [37]。

有部分临床经验提示疱疹期的抗病毒治疗及使 用钙离子通道调节剂可有效减少 PHN 的发生 [38,39]。

1. 药物治疗

结合 2010 年欧洲神经病学会联盟 (European Federation of Neurological Societies, EFNS) 、2004 年 美国神经病学会 (American Academy of Neurology, AAN) 对 PHN 药物治疗的推荐、 2015 年国际疼痛 学 会 (International Association for the Study of Pain, IASP) 神经病理性疼痛特别兴趣小组 (NeuPSIG) 对 神经病理性疼痛药物治疗的推荐以及不同药物的临 床证据 [40~42] ，本共识推荐治疗 PHN 的一线药物包 括钙离子通道调节剂(普瑞巴林和加巴喷丁)、三 环类抗抑郁药(阿米替林) 和 5% 利多卡因贴剂， 二线药物包括阿片类药物和曲马多(见表 3)。

PHN 治疗药物的选择需要考虑多种因素， 如药 物的疗效、可能的不良反应、伴随的睡眠及情感障 碍的治疗、药物相互作用、药物滥用的风险及治疗

成本等 [19, 43]。药物选择应个体化， 单一药物治疗不 能获得满意的疼痛缓解时， 考虑联合用药， 选择药 物时应注意选择不同机制、疗效相加或协同而不良 反应不相加的药物 [19]。

(1)钙通道调节剂(普瑞巴林、加巴喷丁)

加巴喷丁和普瑞巴林可与电压门控钙离子通道 (VGCC) 的 α2- δ 亚基结合， 减少兴奋性神经递质 的过度释放， 抑制痛觉过敏和中枢敏化 [44]。加巴喷 丁的起始剂量为每日 300 mg，常用有效剂量为每日 900 ~ 3600 mg，患者有肾功能不全的应减量 [19] ， 主要不良反应为嗜睡和头晕， 需要数周缓慢滴定至 有效剂量 [19]。加巴喷丁呈非线性药物代谢动力学特 点， 生物利用度随剂量升高而降低， 个体间变异为 20% ~ 30%，疗效存在封顶效应 [44~46]。

普瑞巴林是第二代钙离子通道调节剂， 增强了 与 α2- δ 亚基的亲和力 [19, 44, 47] ，能够缓解 PHN 、 改善睡眠和情感障碍 [40, 42, 48~50]。普瑞巴林剂量每日 为 150 ~ 600 mg[19] ，滴定期 5 ~ 7 天。在肾功能不 全的患者中应减量。普瑞巴林的特点是滴定和起效 更快 [19, 44] ，呈线性药代动力学特征， 疗效可预估， 不存在封顶效应 [51] ，生物利用度 ≥ 90% 且与剂量 无关 [19] ，个体间变异为 10% ~ 15%[44] ，不良反应 与加巴喷丁相似。为避免头晕和嗜睡， 两药均应遵 循：夜间起始、逐渐加量和缓慢减量的原则 [46]。

(2)三环类抗抑郁药 (TCAs)

三环类抗抑郁药通过阻断突触前膜去甲肾上腺 素和 5- 羟色胺的再摄取， 阻断电压门控钠离子通 道和 α 肾上腺素受体，调节疼痛传导下行通路， 发挥镇痛作用 [15,52,53]。药物起效较慢，主要不良反 应有过度镇静、认知障碍和心脏毒性(窦性心动过 速、直立性低血压、心室异位搏动增加、心肌缺血 甚至心源性猝死) [15] ，限制了其临床使用。最常用 的药物为阿米替林，首剂应睡前服用，每次 12.5 ~ 25 mg，根据患者反应可逐渐增加剂量，每日最大剂 量 150 mg。应注意其心脏毒性，有缺血性心脏病或 心源性猝死风险的患者应避免使用 [19]。青光眼、尿 潴留、自杀等高风险患者应慎用。此外，该药可能 导致或加重认知功能障碍和步态异常 [19]。老年患者 发生的不良反应风险高，使用过程中要加强监测 [15]。

(3)利多卡因贴剂

利多卡因阻断电压门控钠离子通道， 减少损伤 后初级传入神经的异位冲动， 从而减少 PHN 患者 痛觉 [15]。利多卡因贴剂起效快 ( ≤ 4 h)[15]。在为期 4 ~ 12 周的临床研究中， 有约 1/4 ~ 1/3 的患者疼 痛缓解≥ 50%[54~56]。对利多卡因贴剂或普瑞巴林单 药治疗无效的 PHN 患者， 采用利多卡因贴剂和普 瑞巴林联合治疗可以有效缓解疼痛 [57,58]。利多卡因 贴剂最常见的不良反应包括使部位皮肤反应， 如短 暂瘙痒、红斑和皮炎 [15]。

(4)曲马多

曲马多具有双重作用机制，可同时作用于 μ- 阿片受体和去甲肾上腺素 /5- 羟色胺受体以达到镇痛 效果 [19,42]。曲马多可显著缓解 PHN 的烧灼痛、针刺 痛及痛觉超敏现象，但对闪电样、刀割样疼痛效果 不明显，其疗效弱于强阿片类药物，而耐受性优于 强阿片类药物 [59]。不良反应与剂量相关，包括恶心、 呕吐、头晕、便秘、尿潴留、嗜睡和头痛等 [3,42] 。应遵循低剂量开始， 缓慢逐渐加量的原则。起始剂 量每次 25 ~ 50 mg、每日 1 ~ 2 次， 每日最大量 400 mg。应注意选择控释或缓释剂型， 并且不与 5- 羟色胺药物(包括 SNRIs) 同时使用， 以避免 5- 羟 色胺综合征风险。该药滥用率低， 但也会发生药物 依赖，需逐步停药。

(5)阿片类镇痛药

临床研究数据表明阿片类镇痛药可以有效治疗 PHN 的烧灼痛、针刺痛及痛觉超敏 [59,60] ，考虑到 误用和滥用的风险及耐药的产生，推荐阿片类镇痛 药作为二线治疗药物 [42]。常用药物有吗啡、羟考 酮和芬太尼等。阿片类镇痛药治疗 PHN 应遵循以 下原则：在恰当的治疗目标和密切监测下处方阿片 类药物，并严格选择控缓释剂型 [2] ；小剂量开始治 疗，定期评估疗效和安全性；一旦治疗无效，应立 即停药 [3] ，一般使用不超过 8 周 [19]。阿片类药物的 不良反应包括恶心、呕吐、过度镇静、呼吸抑制等， 在用药后 1 ~ 2 周内可能发生耐受。

(6)其他药物

临床上还应用 5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄 取抑制药 (SNRIs) 来治疗 PHN，代表药物有文拉法 辛和度洛西汀， 但缺乏大型随机对照研究证据。文 拉法辛有效剂量为每日 150 ~ 225 mg，每日 1 次 [19]。度洛西汀的剂量为每日 30 ~ 60 mg，每日 1 次或 2 次。常见不良反应有恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、 震颤等 [19]。

牛痘疫苗接种家兔皮肤炎症提取物、局部辣椒 素、其他抗癫痫药(拉莫三嗪、丙戊酸钠、托吡酯) 及草乌甲素也被用来治疗 PHN。牛痘疫苗接种家兔 皮肤炎症提取物的用量为每日 4 片(4.0 Neurotropin 单位 / 片) ，分早晚 2 次口服。辣椒素的推荐浓度为 0.025% ~ 0.1%，不良反应为局部皮肤灼热感 [8]。拉 莫三嗪剂量为每日 50 ~ 400 mg，每日 1 ~ 2 次。托

中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2016, 22 (3)

吡酯应常用剂量为每日 200 ~ 400 mg，每日 2 次。拉莫三嗪和托吡酯常见不良反应包括头晕、嗜睡等[8]。丙戊酸钠治疗剂量每日 250 ~ 1000 mg，分 3 次服 用 [8] 。草乌甲素片 0.4 mg，每日 3 次。

2. 微创介入治疗

微创介入治疗是指在影像引导下以最小的创伤 将器具或药物置入到病变组织， 对其进行物理、机 械或化学治疗的技术 [8]。临床用于治疗 PHN 的微创 介入治疗主要包括神经介入技术和神经调控技术。药物治疗是镇痛的基础， 微创介入与药物联合应用 治疗PHN 可有效缓解疼痛， 同时减少镇痛药物用量， 减少不良反应， 提高患者生活质量。随机对照研究 显示， 普瑞巴林联合神经脉冲射频、神经阻滞及经 皮神经电刺激等微创介入方式对 PHN 患者疗效肯 定 [61~63]。

(1)神经介入技术

主要包括神经阻滞、选择性神经毁损和鞘内药 物输注治疗。①神经阻滞：在相应神经根、干、节 及硬膜外注入局麻药或以局麻药为主的药物以短暂 阻断神经传导功能，既能达到治疗作用，又对神经 无损伤 [18]。在选择神经阻滞药物时必须要考虑以 下问题 [19, 64] ：药物的作用机制与治疗目的；不良反 应；联合用药的利弊。目前得到广泛认可的神经阻 滞用药主要包括局部麻醉药和糖皮质激素等 [65,66] 。②选择性神经毁损：以手术切断或部分切断，或用 化学方法(乙醇和阿霉素) 或物理方法(射频热凝 和冷冻等) 阻断脑、脊神经、交感神经及各类神经 节等的神经传导功能[18]，神经毁损为不可逆的治疗， 可能产生其所支配区域的感觉麻木甚至肌力下降等 并发症，应严格掌握适应证，并取得患者的知情同 意 [19]。③鞘内药物输注治疗：通过埋藏在患者体内 的药物输注泵，将泵内的药物输注到患者的蛛网膜下 腔，直接作用于脊髓或中枢，达到控制疼痛的目的。常见的药物包括阿片类药物、局麻药等，其中吗啡的 临床应用最广 [67~71]。吗啡的起始剂量为胃肠外剂量的 1% 或口服剂量的 1/300，根据镇痛效果与副作用及患 者的一般情况逐渐调整(滴定) ，以达到最好的镇痛 效果和最小的不良反应。另外，硬膜外腔置管连续输 注也是控制严重疼痛患者的一种治疗方法。

(2)神经调控技术

神经调控技术是通过电脉冲适当地刺激产生疼 痛的目标神经， 反馈性调整神经的传导物质或电流， 或产生麻木样感觉来覆盖疼痛区域， 从而达到缓解 疼痛的目的 [8]。

临床用于治疗 PHN 的主要包括脉冲射频治疗 和神经电刺激技术。①脉冲射频治疗：脉冲射频 是一种神经调节治疗， 通常使用频率 2 Hz、电压 45 V，电流持续时间 20 ms ，间歇期 480 ms 的脉冲 式射频电流进行治疗， 脉冲射频可以影响感觉神经 ATP 代谢以及离子通道的功能， 持续、可逆地抑制 C 纤维兴奋性传入， 从而对相关神经的痛觉传导起 到阻断作用 [72]。脉冲射频对神经纤维结构无破坏作 用， 能改善疼痛， 提高生活质量。治疗后也较少发 生感觉减退、酸痛、灼痛及运动神经损伤， 较多的 应用于带状疱疹后遗神经痛的治疗 [19,73,74]。②神经 电刺激：目前临床上使用的神经电刺激方法包括脊 髓电刺激 (Spinal Cord Stimulation, SCS)，外周神经 刺激 (Peripheral Nerve Stimulation, PNS) 和经皮神经 电刺激 (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation, TENS) 等 [19]。

SCS 是将电极置入硬膜外腔， 影像证实位置确 切后， 由刺激电极产生的电流直接作用于脊髓后柱 的传导束和背角感觉神经元以及脊髓侧角的交感神 经中枢， 从而有效缓解疼痛， 减少镇痛药物用量， 促进病情好转。有临床研究表明 SCS 是早期PHN(出 疹后 1 ~ 3 个月) 的有效镇痛方法 [75] 。PNS 是将电 极置入支配疼痛区域的皮下外周神经附近， 从而抑 制疼痛区域的感觉神经向上传导 [18] 。TENS 是经过 皮肤施行电脉冲刺激， 反馈性对传导疼痛信息有关 的不同神经进行调整， 减少疼痛信息的传导和增加 镇痛物质的释放，从而缓解疼痛 [18]。

3. 其他治疗

针刺治疗、臭氧治疗等技术在临床上显示有一 定的效果 [76~78] ，国内有报道， 5 年随访臭氧介入治 疗顽固性 PHN 疗效稳定， 但还需要更多的研究数 据。在 PHN 患者中很大部分伴有抑郁症或焦虑症， 治疗方案中需要重视及联合心理治疗及行为调节。