古代中国第一次朴素对照试验

　　1061年，中国古代开展的朴素的对照试验——人参的对照试验。宋代《本草图经》中记载了鉴别人参的方法，原文如下：“相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。”选择两人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，步行三、五里路，不含人参者大喘，口含人参者呼吸自如，从而判断后者为口服上党人参产生的作用。这一个含人参奔跑的故事记载被认为是中国古代开展的朴素的对照试验。

　　第一个现代意义的临床对照试验　

　　1747 年，第一个临床对照试验——柑橘和柠檬治疗坏血病。在 18 世纪，坏血病是困扰英国海军的主要健康问题。当时用于治疗坏血病的方法有多种，但人们并不确定哪种方法是有效的？为了验证坏血病有效的治疗方法，海军医生 Lind 召集、遴选了 12名患有坏血病并具有相似的症状的船员，安置在船上同一位置，基本饮食相同，使得患者身处的环境具有可比性。每 2 名船员为 1 组，共分为 6 组，但 6个组予以不同的补充品互为对照：醋、稀释的硫酸、苹果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、辣根的混合物，两个橘子和一个柠檬。最终结果是吃了两个橘子和一个柠檬的 2 名船员症状逐渐好转、康复。此后，英国海军部下令所有船只都供应柠檬汁，到 18 世纪末，这种致命的疾病便从英国皇家海军中消失了。James Lind 设计的试验比较了当时用于治疗坏血病的 6 种方法，得出了柑橘和柠檬（因为柑橘和柠檬含有大量维生素 C）治疗坏血病有效的结论。这项研究被视为第一个临床对照试验，这一成果最后被撰写为论文于1753 年发表，James Lind 也被认为是临床对照试验历史发展的先驱者之一。

　　第一个单盲临床试验

　　1781 年，第一个单盲临床试验——动物磁疗试验。德国医生安东 · 梅斯梅尔（Franz Anton Mesmer）提出了一种催眠术或者称为动物磁疗的方法，宣称可以治疗各种各样的疾病。为验证动物磁疗的疗效，由 Benjamin Franklin 牵头的委员会调查动物磁疗是否有效。委员会做测试时要求接受动物磁疗的受试者蒙住眼睛，试验过程中告诉患者他们是否正在接受动物磁疗，但可能被告诉是否接受磁疗的信息与事实相反。受试者只有当被告知他们正在接受治疗时才会感觉到“动物磁力”，并非真正实施“动物磁疗”的效果，应是心理暗示在起作用。本试验通过科学的方法否定了动物磁疗的治疗作用。在试验过程中，被试者并不知道自己是否接受了真正的“动物磁疗”，用蒙面的方法实现了对受试对象采用的“盲法”，本试验也被认为是第一个单盲临床试验。

　　第一例具备雏形的病例对照研究

　　1855 年，第一例具备雏形的病例对照研究——Broad Street 水井与霍乱暴发。1854 年英国伦敦市区暴发霍乱，在 John Snow 起初调查发现霍乱发生与当地宽街水井污染有关后的第二年，一位名叫Whitehead的当地官员对霍乱暴发细节信息展开进一步调查。Whitehead 询问收集事发当年 8 月 30 日至 9 月8 日期间饮用宽街水井水的居民信息，包括向有霍乱死亡病例的家属询问死者生活习惯，询问霍乱传染病的生存者以及 336 名未发生疾病的当地居民是否引用了宽街井水。Whitehead 发现，饮用井水和不饮用井水居民的霍乱发生比例为 4 ∶ 1（80 ∶ 20），而 在 未 发 病 人 群 中 此 比 例则 大 约 为1 ∶ 4.9（57 ∶ 279），饮用污染的宽街井水的比值比OR=19.6（P<0.001），提示饮用宽街水井的水大大增加了人群的发病危险[5]。Whitehead 的研究具备了病例对照研究设计的基本要素，设立了病例组和对照组，回顾调查既往可能的危险因素暴露史，并对两组的暴露比例进行比较等，在病因学研究方面是一大进步。

　　第一个半随机临床对照试验

　　1898 年，第一个半随机临床对照试验——血清治疗白喉试验。19 世纪末有关血清治疗白喉疗效的证据是有争议的。为试图验证血清疗法治疗白喉的临床疗效，年仅 28 岁的 Fibiger 设计了一项“更为严谨”的临床对照试验。Fibiger 收集1896 年 5 月 13日至 1897 年 5 月 13 日期间丹麦哥本哈根（Blegdamshospitalet）医院收治的白喉患者（检查出白喉杆菌），根据病人入院的日期将之分配为两组（隔日交替），一组在标准治疗基础上接受每天两次皮下注射白喉血清，另一组仅接受标准治疗。所有病人都使用硝酸银或沥青油的方案擦洗喉咙，主要结局指标是病死率，其他的指标还有体温、蛋白尿等。试验结果提示血清治疗白喉可降低白喉的病死率。隔天交替的方式是早期采用的随机分组方法之一，简单易行；但当前已被更为严谨的随机分配方法所替代。本试验被认为是第一个尝试随机分配的临床对照试验。

　　第一个考虑混杂因素的病例对照研究

　　1920 年，第一个考虑混杂因素的病例对照研究——糙皮病影响因素研究。Goldberger 于 1920 年发表糙皮病研究，比较糙皮病患者和非糙皮病患者的饮食结构，试图分析糙皮病与哪些因素有关。研究者选择了糙皮病高发的春末开展研究，时限为两周，对南卡罗莱纳的 7 个村庄居民逐户排查，经过严格的临床诊断标准收集、确诊所有糙皮病患者。该研究结果提示，糙皮病发病与家庭的新鲜肉和奶制品摄入不足有关。Goldberger 的研究是首次考虑了混杂因素（家庭经济收入）的病例对照研究，研究设计关注疾病的临床诊断标准，以及病例组、对照组间混杂因素对其的影响，注意病例组和对照组样本选择的匹配。

　　第一个现代模式下的病例对照研究

　　1926 年，第 一 个 现 代 模 式 下 的 病 例 对 照 研究——生殖因素和乳腺癌的关系。1926 年英国卫生部在公共卫生和医学学科发表了一篇探究生殖因素与乳腺癌间关系的研究，被认为是现代模式下第一个病例对照研究。研究者 Lane Claypon 从英国伦敦和格拉斯哥所在医院的住院和门诊患者中选择了500 例就诊的乳腺癌患者和 500 例非乳腺癌患者（其他特征与病例组相似）作为病例组和对照组，并对两组妇女的职业、新生儿病死率、国籍、婚姻状态、年龄等因素进行了分析，很好地控制了两组妇女在年龄和社会地位上的相似性，排除了绝经前乳腺癌的特殊情况，减少了其他因素对该研究产生的影响，研究结果认为乳腺癌与绝经年龄、首次妊娠年龄、分娩次数、哺乳等因素相关[8]。尽管该研究并不是第一次证明低生育是乳腺癌的高危因素，但在病例对照研究的历史上却有着里程碑的意义。

　　第一个回顾性队列研究

　　1933 年，第一个回顾性队列研究——家庭接触史与结核病传播的研究。美国流行病学家 Frost 于1933 年开展了一项家庭接触史与结核病传播的研究。本试验在美国田纳西州某小镇黑人人群的 132个家庭中展开。本研究涉及对危险人年的计算，观察连续 5 年的数据（未依据性别分析），记录每个人进入或离开家庭的时间。依据是否存在结核病家庭接触史来计算两组结核病年发病率，结果提示有结核病家庭接触史的人群结核病发病率是无结核病家庭接触史的人群的 2 倍。它被认为是有意识地应用回顾性队列研究设计的较早研究之一。

　　第一个大规模、多中心、临床对照试验研究

　　1943 年，第一个大规模、多中心、临床对照试验——棒曲霉素治疗感冒试验。《柳叶刀》杂志于1943 年报告了一种新的抗生素——棒曲霉素，它是一种展青霉的代谢产物。为了验证棒曲霉素是否具有抗感冒作用，在医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）的支持下开展了覆盖英国的一项多中心临床对照试验，不同中心采用设计一致的试验方案。研究结果提示棒曲霉素并不能缓解由感冒造成的痛苦与负担。该试验被认为是第一个大规模、多中心、临床对照试验。

　　第一个临床随机双盲对照试验

　　1948 年，第一个设计规范的临床随机双盲对照试验——链霉素治疗结核试验。20 世纪中叶，英国MRC 牵头开展了一项覆盖整个英国的多中心、随机对照临床试验，旨在验证链霉素是否对肺结核有效。该试验研究对象为经细菌学检查确诊的急性进展性双侧肺结核患者共 107 例，随机分为 2 组，采用随机数字表产生随机序列号进行随机分配，并通过密闭信封保存随机序列号；试验组 55 例接受链霉素治疗加卧床休养的方案，对照组 52 例只卧床休养。研究结果提示：随访 6 个月后，链霉素组病死率（7%）低于卧床休息组（27%）；链霉素组患者临床症状、影像学检查改善率以及结核杆菌阴转率均高于卧床休息组。本试验结果证明链霉素治疗结核病有效 。本研究详细描述了试验设计方法，它在临床试验方法学发展中的地位举足轻重，被视为第一个临床随机双盲对照试验。

　　第一个现代意义的系统评价

　　1989 年，第一个现代意义的系统评价——糖皮质激素防治早产儿的病死率。20 世纪 80 年代的欧洲，对于有早产倾向的孕妇是否应该应用糖皮质激素存有较大争议，临床实践中是否给早产孕妇使用糖皮质激素多基于医师自身的临床经验和散在的临床研究证据。Chalmers 教授研究组试图全面收集到所有发表的糖皮质激素治疗有早产倾向孕妇的RCT，并用 Meta 分析的方法对其结果进行合并，其综合效应量结果提示给早产孕妇使用这种短疗程、低价格的糖皮质激素可以有效地降低早产儿呼吸窘迫综合征的并发症及其病死率。该系统评价结果被欧洲产科医师广泛采纳后，使欧洲新生儿病死率下降30% ～ 50%。其成果被写入1989 年出版的《妊娠和分娩领域的有效治疗》一书。这项研究被认为是现代意义的第一篇基于随机对照试验的系统评价，成为系统评价的里程碑事件。

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