近年来，随着医药工业整体水平的进步和政策环境的改善，国内制药企业对于创新药的研发热情持续升温。在创新药研发过程中，临床研究占研发费用的2/3以上，临床试验的成功与否直接决定创新药能否成功上市。
临床试验的规范开展和科学管理对于保护受试者安全、降低临床试验失败风险、提高临床试验数据质量、加快新药上市审评速度有重要意义。因此，为加快新药的研发进度，提高审评效率，药品研发机构有必要加强对临床试验过程的监督审查、提高临床研究数据质量、并就临床研究的进展情况和出现的问题与药品监管部门保持密切沟通。
本文将从临床试验的沟通交流、资料提交、质量管理和风险控制等方面进行探讨，为加强创新药临床研究的风险控制和提高与监管部门的沟通效率提供参考。
1、临床试验阶段沟通交流
沟通交流是指药品注册申请人在Ⅰ期临床申请前、Ⅲ期临床开始前、Ⅲ期临床结束后等临床研究的关键节点，或遇到重大安全性问题、重大技术问题时与药品审评部门就临床研究中的重大决策、重要科学问题、关键技术问题等进行讨论。药品研发机构与药品审评部门的密切沟通交流有助于监管部门及时了解临床研究的进展和出现的问题。
另一方面，由于近年来新药研发成本，特别是临床试验费用不断攀高，申请人在临床试验开始前，通过沟通交流可以获得药品审评部门对于试验方案的意见和建议，从而及时调整临床试验方案，降低临床试验的风险。同时，临床试验结束后，通过及时与药品审评部门沟通试验结果，可以大大加快药品注册申请的审评速度。
美国FDA在建立与申请人的沟通交流会议制度之前，大约有29%的申请资料或临床试验因不符合FDA要求而被退回。自从FDA建立了与申请人的会议制度，NDA的退审率在几年内下降到3%～4%。此外，与FDA的沟通交流也增加了药品被批准上市的几率，2002—2004年，申请人在结束Ⅱ期临床后与FDA召开沟通会议的品种被批准上市的比例(52%)明显高于未与FDA进行沟通交流的品种(29%)。
根据国家食药监总局发布的《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，从2016年6月2日起，药品注册申请人可以在新药研发的里程碑节点，如临床试验和研发过程中出现重大安全性问题或技术问题、Ⅰ期临床试验开始前、Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前以及提交新药上市申请前等申请与药品审评部门沟通。通过提高审评部门与新药研发部门的交流和沟通，有利于加快我国创新药的研发进程。
2、临床试验阶段的资料递交
为了加强药品监管部门对申请人开展的临床试验的监督和管理，保护临床试验期间受试者的安全，欧美国家的药品监管部门都要求申请人提交临床研究阶段年度报告、严重不良反应报告等研究资料，从而实现对临床研究进展的实时追踪并在必要时采取介入措施保护受试者的权益。
2.1年度报告
年度报告的主要目的是针对报告周期内收集到的与研究药物(无论是否已经上市)相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾和评估，从而①检验申请人在报告期间获得的信息是否与先前对该产品的安全性认识相一致。②分析可能对临床试验受试者保护造成影响的安全性问题。③总结当前对已知的和潜在性风险的认识和处理;以及④更新临床研究/研发项目的进展情况和研究结果。与个例报告或不定期报告相比，年度报告的内容更加系统和完善，是对一定时间内(一般为1年)试验药物的研究情况的系统总结，是申请人规划下一步研究的重要依据。同时，年度报告也是药品审评部门了解试验药品研发进展情况的最重要载体之一。
年度报告的主要内容包括:①基本信息:包括研究名称、研究编号、研究目的、目标研究人群、计划招募受试者数量、实际招募受试者的人口统计学特征、已经完成试验或退出试验的受试者数量等，并简要描述已取得的研究结果。②研究结果总结:包括不良事件总结;死亡病例分析;退出试验的受试者列表;试验药物药动学和药效动力学特征、临床前研究(包括药理毒理、动物实验等)总结;报告期内药学研究进展和变更等。③研究计划更新:基于已获得的研究结果，申请人可以对下一年的研究思路和研究策略进行调整。④试验方案调整:包括申请人在过去一年内对临床试验方案进行的调整。⑤研究者手册更新:研究者手册是研究者开展临床试验的指导性文件，也是研究者了解试验药物最新研究情况的媒介，对于保证临床试验质量具有重要意义。因此，申请人应该随着研究数据的积累不断更新研究者手册，从而更精准的指导研究者开展临床试验。⑥国外和其他研究信息:由于创新药的研究信息比较有限，所以国外或其他同类或类似研究对于指导申请人合理制定和修订研究计划有很高的价值。
目前，符合ICHE2F规范的研发阶段安全性更新报告(DSUR)是年度报告的一种标准格式，现已被美国、欧盟、日本等国家和地区的药品审评部门广泛接受。ICHE2F的现行版本为2010年公布的第四版，包括简介、一般原则、内容指导、指南附录4个部分，对DSUR的报告目的、报告对象、报告范围、报告时限、报告内容、格式要求等进行了详细规定(表1)。
2.2 严重不良事件报告
不良事件(adverse event)是指患者或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。临床试验中出现的不良事件根据与试验药物的因果关系可以分为可疑不良反应(suspected adverse reaction)和不良反应(adverse reaction)等;根据不良事件的严重程度可以分为一般不良事件、严重不良事件(severe adverse event)、危及生命的不良事件(lifethreatening adverse event)和死亡(death);根据不良事件的可预期性可以分为可预期的不良事件(expected adverse event)和非预期的不良事件(unexpected adverse event)等。
严重不良事件报告是卫生监督管理部门和药品监督管理部门及时了解临床试验中出现的安全性风险的重要途径。申办者可以通过严重不良事件报告及时向监管部门通报临床试验中出现的重大安全性风险，临床试验监督管理部门收到严重不良事件报告后，可以根据风险情况及时采取介入措施，避免风险扩大，保护受试者安全。
国外主要药品监督管理部门均强制要求药品注册申请人在临床试验期间填写并报告“可疑且非预期的严重不良反应报告(SUSAR)”，SUSAR须符合3个条件:①可疑不良反应。②严重的。③非预期的。当临床试验中出现严重且非预期的疑似不良反应时，申请人应当规范填写SUSAR报告表并在规定时限内提交给药品监督管理部门。根据食药总局印发的《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定》，在我国开展的疫苗临床试验过程中出现可疑且非预期的严重不良反应时，申请人需向药品审评部门及时提交SUSAR报告。
2.3 研究者手册(investigator brochure，IB)
IB是与试验用药品有关的临床资料和非临床资料的汇编。手册的目的是向研究者和参与试验的其他人员提供信息，帮助他们了解试验用药品和临床试验方案的许多关键信息并遵循这些关键信息，如剂量，剂量频度/间隔，给药方法和安全性监察程序等。手册内容应当具有简明、客观、全面及非宣传性的特点，使医生或研究者能够利用研究者手册中提供的信息对研究药品和临床试验方案做出科学合理的风险-获益评价。
根据新药的发展阶段和新获得的研究结果，申请人可以按预定的规范程序对研究者手册进行更新并及时提供给临床试验研究者和药品监督管理部门，从而保证研究者能够严格按照申请人拟定的试验方案开展临床试验，并有利于监管部门监督临床试验的开展情况和实施规范。
3、临床试验期间的风险控制
3.1 临床试验的质量控制和质量保证
在临床试验过程中，良好的风险控制是建立在完善的质量控制和质量保证工作基础上的。药品注册申请人应当建立临床试验质量控制与保证体系，确保试验遵循试验方案和管理法规，保证临床试验中受试者的权益，以及试验记录和报告数据准确、完整可信。临床试验质量控制主要通过制定临床试验标准操作规程(SOP)，确保临床试验自始至终遵循SOP的操作规程。质量保证主要通过独立于临床试验部门的质量保证部门实施，稽查员应按照SOP进行系统检查，起到了解、反馈指导、评价和确认的作用。申请人应对临床试验进行全过程监查、稽查和风险控制，以确保试验按照GCP试验方案，标准操作规程和现行管理法律法规正确执行。申请人可以委托合同研究组织执行临床试验中的部分工作和任务，但申请人对临床试验的质量负有最终责任。
3.2 临床试验核查(inspection)
药品临床试验核查是指药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行审阅的过程，核查可以在试验单位、申请人所在地和合同研究组织中进行。临床试验核查分为有因核查和常规核查。临床试验核查的内容包括规范性文件、临床试验操作记录和实际流程、方案依从性、不良反应记录和报告、数据真实性和可靠性等。临床试验检查是确保试验遵循GCP等相关规范，确保临床试验资料、数据完整可信，降低受试者风险，保护其合法权益的重要措施，也是药品监督管理部门对临床试验实施监督管理的重要手段。
3.3 临床试验暂停(clinical hold)
临床试验暂停是指药品审评部门向申办者发出通知，要求推迟临床试验计划或者暂停正在进行中的临床试验。如果药品审评部门发现已提交申请的或正在进行的临床试验中存在严重安全性风险、研究偏离方案等情况时，可能会要求申请人暂停临床试验，具体来说，临床、药学和药理毒理等方面的问题都可能导致临床试验暂停。以临床问题为例，可能触发临床试验暂停的原因包括①受试者招募缺陷，例如入组和/或排除标准不完善、受试者的数量不明确等。②起始剂量缺陷，例如起始剂量的支持证据不足、试验药品的生产和/或制剂描述不清晰。③剂量方案缺陷，例如试验药品存在风险或表述不详，爬坡剂量递增速度太快、剂量调整方案不合理、重复治疗方案不合理或无依据。④安全性监测体系缺陷，例如不良事件监测程序不完善、缺少不良事件判断标准、研究中止标准缺如或不合理、没有对退出受试者进行随访、无长期随访记录或记录不完善、不良事件报告制度存在缺陷等。
临床试验暂停的概念由美国FDA在1998年首次提出，其目的是当临床试验出现较严重的风险时，避免对受试者的健康和安全产生重大威胁。FDA发现临床试验中存在风险后，首先会与申请人进行积极沟通，督促申请人及时消除风险。只有当申请人未能及时采取应对措施，继续开展临床试验可能使受试者的健康面临重大安全性风险时，FDA会向申请人发出临床试验暂停通知函。根据风险大小的不同，暂停与新药临床试验申请(IND)有关的单个临床试验项目、部分项目、甚至全部临床试验。当某临床试验进入暂停程序后，将停止招募新的受试者，已入组的受试者将停止使用试验药物。当申请人对暂停原因作出令FDA满意的充分回应(complete response)后，FDA会解除临床试验暂停状态，临床试验可以继续进行。
有研究对2008-2014年FDA针对29个药物的临床试验暂停案例进行了分析，平均的临床试验暂停时间为8个月，其中大多数暂停是由于临床安全性风险，最常见的暂停原因是出现非预期的死亡事件(7项暂停)。临床试验暂停的时间越长，临床试验被终止的可能性越大。
3.4 提前终止临床试验(early termination of clinical trial)
如果临床试验中出现重大安全性风险，继续进行试验可能会对受试者的健康产生严重威胁，而且无法通过临床试验暂停或其他方法消除该安全性风险;或者申请人在临床试验过程中出现重大的违规违法行为;或者已有确切的证据证明试验药物在受试人群中无效，继续开展临床试验已经不符合伦理要求，药品监督管理部门或申请人可以决定提前终止临床试验。及时终止临床试验可以保护受试者的权益，避免临床试验出现更严重后果。例如，2015年，FDA提前终止了多利培南(doripenem)在需要通气辅助的肺炎患者中开展的一项临床研究，原因是多利培南组与对照药物组相比死亡率明显增加，而且疗效也不如对照药物。
申请人在开展临床试验前应开展充分研究，制定科学的试验方案和风险控制方案，并在试验过程中与药品监督管理部门保持密切沟通，及时报告不良事件，必要时及时终止临床试验，以免给受试者的安全产生更严重的影响，此外，也能避免浪费更多的研发资源。
4、讨论
近年来，我国药物临床试验的数量不断增加，但受临床试验条件有限、临床研究从业人员水平有待提高、临床试验监管能力不足等因素的制约，我国临床试验的质量和欧美发达国家有较大差距。2015年7月22日，国家食品药品监督管理总局印发了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，展开药品临床数据自查核查行动。截止到2017年6月底，总局共发布7期公告，决定对2033个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。其中，申请人主动撤回的注册申请1316个，占64.7%。
在创新药的研发过程中，药物临床试验不仅是投入成本和时间最多的环节，而且是风险最高的环节，对于决定试验药物能否上市起决定性作用，因此，对药物临床试验的规范性和数据质量有极高的要求。随着国内制药企业对创新药的研发热情持续升温，对临床试验质量和规范的要求越来越高，对临床试验的发起人、研究者和监管部门都提出了更高的要求，我国的临床试验监管体系亟待加强。
参考欧美临床试验监管历史的成功经验，高效的临床试验监管体系包括3个方面:①完善的法律法规建设。美国联邦法规第21卷(CFR21)第50、54、56以及312等章节对药物临床试验的审批程序、流程规范、资料递交、监督检查等进行了明确的规定。欧盟2014年也通过了人用药品临床试验监管条例536/2014，对临床试验的审批程序、临床试验状态、受试者保护、安全性报告等进行了详细规定。2016年7月，CFDA组织起草了《药品注册管理办法(修订稿)》，细化了临床试验期间的监督检查、沟通交流、资料递交和风险管理等内容，增强了对临床试验的监督管理能力。②有效的沟通交流。在临床试验的过程中，药品注册申请人和药品审评部门的及时沟通有利于监管部门及时掌握临床试验的进展和出现的风险。沟通的形式包括面对面的沟通、研究资料的提交和安全性问题报告等。通过有效的互动和交流可以及时处理临床试验中出现的问题和风险，保护受试者的权益。此外，药品审评部门通过沟通交流和对申请人提交的资料进行评价，可以更直接的了解临床试验的进展和结果，节省后期对申请人上市申请资料的审评时间，从而大大加快审评的速度。③严格的质量管理和监督检查。临床试验实际上是一种试验数据的生产过程，同样适用“质量源于设计”的理念。药品注册申请人是临床试验的发起人，是保证临床试验质量的第一责任人，应建立严格的质量控制和保证体系确保临床试验严格按照GCP的规范和试验方案进行。临床试验伦理委员会或机构审查委员会可以对临床试验的方案、流程和进度进行追踪，出现研究者违反伦理原则、GCP规范或试验方案的情况时可以采取介入干预措施。此外，监管部门可以通过开展临床试验现场检查、建立临床试验暂停和终止制度、设置临床试验机构和研究者黑名单等方法对临床试验进行监管。
5、结论
近年来随着国内医药工业对创新药的研发力度不断增加，对药物临床试验的规范性要求越来越高。我们通过总结国内外临床试验监管的先进经验，对影响药物临床试验规范性和数据质量的各个方面进行了分析，探讨了如何进一步加强我国临床试验的监督和管理水平，从而促进创新药的研究开发，保障人民用药的安全有效。（来源：中国新药杂志2017年第26卷第18期）
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